新型自身免疫性脑炎—边缘性脑炎的研究进展

2016-08-22 《中华神经医学杂志》 神经科空间

边缘性脑炎(limbic encephalitis,LE)是一种新型自身免疫性疾病,临床特征为急性或亚急性近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作,病变主要累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等内侧颞叶的边缘系统。以往通常认为LE是由肿瘤的"远隔效应"所致。近年来随着神经影像学技术的发展和对相关抗体认识的提高,LE的概念被重新定义。本文通过对LE的发病机制、临床表现、治疗及转归等进行综述,希望提高该类

边缘性脑炎(limbic encephalitis,LE)是一种新型自身免疫性疾病,临床特征为急性或亚急性近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作,病变主要累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等内侧颞叶的边缘系统。以往通常认为LE是由肿瘤的"远隔效应"所致。近年来随着神经影像学技术的发展和对相关抗体认识的提高,LE的概念被重新定义。本文通过对LE的发病机制、临床表现、治疗及转归等进行综述,希望提高该类疾病在临床中的诊断率,减少诊疗的延误。


一、研究背景

1960年Brierley等[1]首次报道了累及边缘系统的亚急性脑炎病例,尸检发现患者体内存在肿瘤,并提出"副肿瘤神经综合征"的概念。最初认为此类病变为肿瘤相关性疾病,然而,随着影像学技术的进展和相关抗神经元抗体的确定,LE逐渐被认为是一种新型自身免疫性疾病。直至2001年,Yuasa和Fujita[2]在LE患者体内发现抗电压门控性钾离子通道(voltage-gated potassium channel,VGKC)抗体,传统"边缘性脑炎"的概念才被打破。2007年,Dalmau等[3]在LE患者的血清或脑脊液中分离出抗海马和前额叶神经细胞膜的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体,靶抗原均为NR1/NR2功能二聚体,提出NMDAR脑炎的概念,明确了该病的自身免疫性脑炎的性质。近年来随着神经元表面抗原抗体检测的开展,2011年Xu等[4]报道了我国首例抗NMDAR脑炎病例,从此新型LE逐渐被更多的医师所关注。

二、发病机制

该病主要累及颞叶内侧边缘系统,病理学改变可见脑内多部位的血管周围有淋巴细胞聚集和浸润。免疫介导机制为目前公认的发病机制,多数学者认为由于肿瘤抗原与神经系统细胞表达的抗原具有相似性,导致攻击肿瘤抗原的抗体与神经系统表达的抗原相互作用,引起中枢神经系统炎性反应,细胞免疫和体液免疫共同参与致病过程[5]。然而,目前无论是否伴发肿瘤,LE确切的神经功能障碍的发病机制仍尚未明确,有待进一步研究。

三、分类

目前Asztely和Kumlien[6]根据对LE发病相关抗体及其潜在肿瘤的研究提出以下分类:(1)经典抗神经肿瘤抗原抗体相关性LE,即抗细胞内抗原抗体,主要包括:抗Hu抗体、抗Ma2抗体、抗CV2/CRMP5抗体、抗Ri抗体等。抗细胞内抗原抗体相关性LE主要是由细胞毒性T细胞介导的脑炎病变,脑组织有神经元特异性CD8+T细胞浸润,常致进行性不可逆神经元凋亡,免疫治疗反应性不佳[7]。(2)抗细胞表面抗原抗体,包括抗VGKC抗体、抗NMDAR抗体、抗a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)抗体、抗γ-氨基丁酸(b)受体(GABABR)抗体等4种。抗细胞表面抗原抗体相关性LE主要由抗体介导脑炎病变,很少有脑组织炎症浸润,但有可逆性抗体介导突触传递损害,对免疫治疗的反应性多较好[7]。(3)其他抗体相关性LE,此类患者多数可发现潜在的肿瘤[8]。以上3种类型LE的临床表现基本相似,对诊断有一定的倾向性,但无确诊的特征性。

四、临床表现

LE患者根据临床表现不同可分为单纯型和复合型[9]。单纯型临床特征:(1)认知障碍:尤其是记忆受损,主要表现为近记忆缺失、定向力障碍,伴有虚构或顺行性遗忘。远记忆损害通常较轻。基本智能相对保存,如言语理解、简单计算、读、写、表达、命名、执行命令动作等不受影响。(2)精神症状:表现为明显的情感障碍(如淡漠、抑郁、孤独、情感缺乏)、认知下降及突出的精神分裂样症状,包括强迫观念、错觉、幻觉及自知力丧失,起病初期遗忘并不突出,常因怪异行为被家人发现,最初容易误诊为精神疾患。(3)痫性发作:起源于一侧或两侧颞叶。复合型指合并脑干、小脑、脊髓、后根神经节等多部位损害的类型。

不同类型的LE,其主要的临床表现也存在一定差异:抗Hu抗体阳性LE患者通常合并脑脊髓炎和感觉神经元炎的表现[9]。抗CV2/CRMP5抗体阳性LE患者常可发现小细胞肺癌。抗Ma2抗体阳性LE患者常见上位脑干受损或脑炎的体征。抗NMDAR抗体阳性的患者体内常发现卵巢畸胎瘤、胸腺瘤或小细胞肺癌等。抗GABABR抗体脑炎与颞叶癫痫有关。另外,类型不同,癌症的发现率也有所差异:抗神经细胞内抗原抗体阳性LE患者超过95%会被发现癌症。而抗神经细胞表面抗原抗体阳性LE患者发现癌症的几率要小,其中抗GABABR阳性LE患者癌症发生率约为50%,抗VGKC受体阳性患者的癌症发生率约为20%。

五、诊断

目前对LE的诊断主要采用2004年欧洲修订的诊断标准:(1)亚急性(数天或最长达12周)起病的癫痫发作、近记忆丧失、意识不清和精神症状;(2)有边缘系统受累的影像学(MRI、PET)或神经病理学证据;(3)神经系统症状发病5年内证实有肿瘤,或检测出明确的特征性抗体如抗Hu、抗Ri、抗Ma2、抗CV2/CRMP5抗体等;(4)排除其他边缘系统功能障碍的可能原因[10]。上述诊断标准虽然有助于临床诊断,但却并不完善,例如有些患者的临床表现虽典型,但相关抗体检测及影像学检查结果却为阴性。
 
六、治疗

目前对于LE的治疗尚无统一标准,基本治疗原则是给予积极的免疫治疗,并同时及早筛查并切除肿瘤。

(一)免疫治疗

1.一线免疫治疗:

可根据病情单独或联合应用。甲泼尼龙500 mg/d静脉滴注,连续5 d,如果病情有所改善,可每6~8周重复1次;如果病情继续恶化,静脉输注丙种免疫球蛋白[0.4 g/(kg·d)]、连续5 d。对于发现肿瘤的患者,手术切除联合一线免疫治疗能取得更好的临床疗效[11]。

2.二线免疫治疗:

包括利妥昔单抗、环磷酰胺等免疫抑制剂,适用于以上治疗效果欠佳者,根据情况单用或联合应用。目前推荐儿童单用利妥昔单抗,成人两者联用,利妥昔单抗的用量为375 mg/m2、连续4周,环磷酰胺的用量为750 mg/m2,每4个星期1次[12]。研究表明,绝大多数患者基本上能耐受二线免疫治疗药物,其中严重不良反应发生率不高,且均为可逆性[11]。

3.血浆置换:

儿童、无法配合的患者以及自主神经功能严重紊乱的患者不适合进行。通常至少通过5~6次的血浆置换才可以明显降低抗体滴度。

4.联合治疗:

Thieben等[13]联合血浆交换、静脉注射免疫球蛋白及大剂量口服激素的不同组合治疗,发现临床获得较好的效果。需要注意,病情控制即为治疗成功;如果经过2种或更多种有效治疗病情仍无法控制时,则无需再考虑长期治疗或其他方法。

(二)肿瘤切除

研究发现,肿瘤切除能加快临床症状的改善并减少复发,合并有肿瘤的患者进行切除后抗体滴度降低及症状明显好转[14],因此有必要积极筛查并切除肿瘤。

(三)对症治疗

癫痫患者可给予镇静、抗癫痫药物等对症治疗,但应注意停用镇静药物时须逐渐减量,避免诱发癫痫再次发作可能[15]。对于昏迷、严重自主神经功能紊乱、中枢性通气不足的患者,必要时可予呼吸机辅助通气,注意严密监测生命体征变化。其他如有严重侵犯行为、幻觉等症状者可给予苯巴比妥、芬太尼等药物;睡眠周期严重混乱者可应用曲拉唑酮、可乐定等药物;严重失眠者可应用苯海拉明等对症治疗[16]。用药期间需注意药物的副作用,并加强对患者的看护,防止出现意外情况。

(四)综合康复治疗

主要是对生理、心理、精神、情绪的综合治疗,包括病后生活的适应以及语言、交流功能的训练等,可减轻残疾和因残疾所带来的后果,使残疾者的残存功能和潜在能力在治疗后获得最大地发挥,获得生活和工作能力,提高生活质量。

七、预后

杨春生等[17]发现抗神经肿瘤抗原抗体相关性LE对单纯免疫治疗反应差。理想的治疗方式是肿瘤根除+针对T细胞反应的免疫治疗。抗Ma2抗体相关性LE伴睾丸癌患者行睾丸切除术+免疫抑制治疗后症状明显改善。即便临床未检测到肿瘤,但有临床表现及抗Ma2抗体同时存在者,也应行睾丸切除术。抗VGKC复合体抗体阳性患者少见肿瘤伴发,大多对免疫治疗反应好。抗NMDAR抗体相关性LE患者根治肿瘤可获得肯定效果。抗AMPAR抗体相关性LE患者给予免疫调节治疗有较好效果,但易于复发。

综上所述,随着神经影像学技术的发展和对相关抗体认识的提高,拓宽了研究者们对自身免疫性脑炎疾病谱的认识。早期识别和免疫治疗有助于显著改善LE患者的预后,但是目前对于该病的具体发病机制仍未完全阐明,特异性抗体检测的方法也未普及,标准的治疗方案也尚未达成共识,甚至许多专科临床医师对于该病缺乏认识,临床中常常被误诊为其他的常见病多发病,以致于诊断治疗被延误,造成严重的后果。因此,本文通过对该疾病进行全面的综述,希望可以引起临床医师对该类疾病的重视和重新认识,对于一些迁延不愈的疾病可以改变传统的临床思路,更好地降低临床误诊率及致残率。

作者:《中华神经医学杂志》



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  1. 2016-10-08 ylzr123

    好文,从这里学习了好多新知识,新信息。赞了!

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  2. 2016-09-03 李东泽

    很好,不错,以后会多学习

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