王纲、于淼团队合作发现:一个智力相关的重要基因突变调控染色质的结构和特定基因表达

2023-02-06 深究科学 ID: deepscience 深究科学 ID: deepscience

已报道的MED23点突变的病例表现出头小畸形、语言迟缓、认知障碍等缺陷,然而其发病机制并不明确。

转录中介体复合物Mediator几乎参与了机体的所有发育过程,其功能的失调会导致多种严重的人类遗传疾病[1]

其中,MED23亚基在中枢神经系统以及智力的发育过程中发挥着关键作用,MED23亚基有多个点突变被报道与人类家族遗传性智力障碍密切相关[2-4]

已报道的MED23点突变的病例表现出头小畸形、语言迟缓、认知障碍等缺陷,然而其发病机制并不明确。

2023年2月1日,复旦大学生命科学学院王纲团队与于淼团队合作在Nucleic Acids Research杂志上发表了题为An intellectual disability-related MED23 mutation dysregulates gene expression by altering chromatin conformation and enhancer activities的研究论文。

该研究发现MED23 c.G1850A (p.R617Q) 点突变导致一系列学习与记忆相关基因的异常表达,对其分子机制的研究发现MED23 R617Q点突变通过特异性地降低增强子活性,从而减弱增强子-启动子之间的相互作用,改变染色质三维构象,下调基因表达的分子机制。通过这一分子机制,MED23 R617Q点突变导致DACH1基因表达下调,最终导致与学习记忆密切相关的即刻早期基因(immediate early genes, IEGs)FOS和JUN表达的异常升高,引发智力障碍。

Mediator MED23亚基在多种发育过程与疾病的发生发展中发挥作用。已有报道显示MED23 R617Q点突变会导致人类智力障碍,并且MED23 R617Q点突变病例来源的细胞中即刻早期基因的表达出现紊乱[2],而即刻早期基因对于神经系统的发育以及智力的发育至关重要[5, 6],提示MED23 R617Q可能通过影响即刻早期基因的表达影响神经以及智力的发育。

复旦大学生命科学学院王纲教授和于淼青年研究员为该论文的共同通讯作者

本研究首先通过构建MED23 R617Q点突变小鼠发现在小鼠中该位点对于MED23蛋白的稳定性至关重要。纯合突变小鼠中MED23蛋白大幅度降解,导致小鼠在胚胎早期死亡。之后研究者构建了MED23 R617Q点突变的HEK293T细胞系,发现MED23蛋白可以正常表达,并通过RNA-seq以及血清刺激等方法发现学习与记忆相关基因表达紊乱,其中即刻早期基因FOS和JUN的表达异常升高。

由于Mediator参与了基因表达的initiation、elongation、termination等多个基因转录过程,为了进一步明确MED23 R617Q点突变的致病机理,研究者通过筛选发现MED23 R617Q点突变特异地降低了增强子的标志性H3K4me1以及H3K27ac组蛋白修饰水平,提示该突变通过降低增强子活性导致受其调控的基因表达量下降。

接下来,研究者利用Hi-C技术检测增强子活性的降低在不同尺度对于染色质高级结构的影响。首先,研究者发现MED23 R617Q点突变导致了部分染色质A区室与B区室属性的转变,并且染色质区室的转变方向与增强子活性以及基因表达的改变相一致。进一步的分析发现,在A区室转变为B区室的染色质区域,H3K4me1和H3K27ac信号均下降,并且增强子-启动子之间相互作用均减弱。因此,MED23 R617Q点突变引起的增强子活性的下降导致了染色质三维构象的改变,从而减弱增强子-启动子之间的相互作用。

最后,通过对受影响基因的筛选发现,即刻早期基因的上游抑制因子DACH1的增强子由于受到MED23 R617Q点突变的影响,活性降低,与启动子之间相互作用减弱,其自身表达量下降,进而导致FOS和JUN表达量的异常升高。

综上所述,本研究首次阐明了MED23 R617Q点突变通过特异性降低增强子活性,改变染色质三维构象,减弱增强子-启动子之间相互作用从而下调基因表达,最终导致智力障碍的分子机制,并发现在这一过程中MED23-DACH1-IEGs信号转导通路发挥重要作用。

这一研究为中枢神经系统的发育以及智力障碍的成因提供了新的理解,并为智力发育相关疾病的诊疗提供了新的视角。

参考资料

1. Yin,J.W. and Wang,G. (2014) The Mediator complex: a master coordinator of transcription and cell lineage development. Development, 141, 977–987.

2. Hashimoto,S., Boissel,S., Zarhrate,M., Rio,M., Munnich,A., Egly,J.M. and Colleaux,L. (2011) MED23 mutation links intellectual disability to dysregulation of immediate early gene expression. Science, 333, 1161–1163.

3. Trehan,A., Brady,J.M., Maduro,V., Bone,W.P., Huang,Y., Golas,G.A., Kane,M.S., Lee,P.R., Thurm,A., Gropman,A.L. et al. (2015) MED23-associated intellectual disability in a non-consanguineous family. Am. J. Med. Genet. A, 167, 1374–1380.

4. Hashemi-Gorji,F., Fardaei,M., Tabei,S.M.B. and Miryounesi,M. (2019) Novel mutation in the MED23 gene for intellectual disability: a case report and literature review. Clin Case Rep, 7, 331–335.

5. Gallo,F.T., Katche,C., Morici,J.F., Medina,J.H. and Weisstaub,N.V. (2018) Immediate early genes, memory and psychiatric disorders: focus on c-fos, Egr1 and arc. Front. Behav. Neurosci., 12, 79.

6. Bahrami,S. and Drabl?s,F. (2016) Gene regulation in the immediate-early response process. Adv. Biol. Regul., 62, 37–49.



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