Immunity： Inflammatory Ly6Chigh Monocytes Protect against Candidiasis through IL

2017-06-21 MedSci MedSci原创

念珠菌是免疫缺陷病人患真菌感染的最常见病因。对接受免疫抑制治疗（针对自免疫疾病或器官移植）的病人，以及患有瘤性疾病、AIDS或经历大型手术的病人来说，全身性念珠菌病可能导致严重威胁生命的疾病。过去几十年中，念珠菌病的发生率显着上升，同时这项疾病有很高的致死率（40%）。目前对入侵性念珠菌病的治疗手段以使用抗真菌药物为基础，然而此方法在免疫不全病人身上成效颇微，同时对抗真菌制剂的耐药性也成了一大难题

念珠菌是免疫缺陷病人患真菌感染的最常见病因。对接受免疫抑制治疗（针对自免疫疾病或器官移植）的病人，以及患有瘤性疾病、AIDS或经历大型手术的病人来说，全身性念珠菌病可能导致严重威胁生命的疾病。过去几十年中，念珠菌病的发生率显着上升，同时这项疾病有很高的致死率（40%）。目前对入侵性念珠菌病的治疗手段以使用抗真菌药物为基础，然而此方法在免疫不全病人身上成效颇微，同时对抗真菌制剂的耐药性也成了一大难题。越来越多的证据显示，开发免疫治疗方法同时结合抗真菌化学疗法，不失为设计抗真菌感染治疗措施的有效手段。然而，虽然加紧研究，开发有效的抗真菌免疫疗法依然处于落后状态，这可部分归因于对疾病涉及到的宿主-病原相互作用、以及在真菌感染过程中诱导的保护性免疫或免疫躲避机制的认识还不够充分。

防御真菌感染很大程度上依赖于嗜中性粒细胞的活化，这一过程被连续控制，即首先经过天然免疫反应随后通过抗真菌免疫的适应性免疫分支控制。虽然抗真菌适应性免疫过程中，嗜中性粒细胞募集和活化已经被深入分析，很少有研究尝试揭示真菌感染早期阶段天然免疫促进嗜中性粒细胞杀念珠菌活性的机制。有趣的是，最近的报道显示NK细胞-通常与抗病毒、抗菌或抗肿瘤免疫相关，通过产生细胞因子GM-CSF（在活化中性粒细胞中必不可少），在早期抵抗小鼠全身性白色念珠菌感染中发挥关键作用。虽然这项报道对此领域做出突破性贡献，它也遗留了一些在早期抗念珠菌感染天然免疫反应中有关NK细胞和嗜中性粒细胞活化的问题。哪种细胞或介质造成这种早期NK细胞活化？NK细胞活化细胞在哪里遭遇感染并做出响应？在系统性念珠菌病早期阶段，NK细胞和嗜中性粒细胞在哪里活化？基于此，通过使用可诱导性白喉毒素介导的单核细胞删除Ngo，发现在感染念珠菌后48h内，炎症性Ly6Chigh单核细胞在诱导保护性反应中非常关键。与这项发现相一致，近期报道也强调了炎症性Ly6Chigh单核细胞在早期阶段诱导天然免疫抵抗微生物感染的重要功能。

这些研究促使我们使用一个全身性念珠菌病老鼠模型（肾脏是主要的靶器官），探索炎症性Ly6Chigh单核细胞在抗白色念珠菌病的早期天然免疫反应中，活化NK细胞-嗜中性粒细胞轴的作用。研究发现在白色念珠菌感染中，脾脏炎症性Ly6Chigh单核细胞产生的IL-15对于脾脏NK细胞有效活化和产生GM-CSF必不可少，这转而促进嗜中性粒细胞的念珠菌杀伤潜力。Ly6Chigh单核细胞产生的IL-15严格依赖于一型IFN的产生，在抵御白色念珠菌感染中发挥关键作用。因而IL-15在全身性念珠菌病中的活化NK-细胞-嗜中性粒细胞轴过程中发挥关键作用，且通过诱导脾脏-肾脏合作型天然免疫抵御念珠菌，在其中，IL-15的产生以及脾脏中NK细胞的活化使GM-CSF-依赖活化的嗜中性粒细胞有效活化，并清除肾脏中的念珠菌。这些发现为设计以IL-15为基础的治疗念珠菌病的治疗方案提供基础。

原始出处：

Jorge Domínguez-Andrés， et al. Inflammatory Ly6Chigh Monocytes Protect against Candidiasis through IL-15-Driven NK Cell/Neutrophil Activation. Immunity， 2017 Jun 20.DOI： http：//dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.05.009.

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