昼夜节律性影响免疫治疗效果

免疫治疗目前是控制肿瘤的最有效手段之一，包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗或免疫检查点抑制剂治疗。最近的研究表明，免疫系统的总体功能受昼夜节律控制，白细胞以节律性的方式从血液迁移到淋巴结等组织，这与一天中特殊时间更好的抗原识别有关。除了运输特性外，免疫细胞的表型也受时间节律控制，因此在一天的特定时间进行刺激会产生相关免疫反应的不同结果。尽管免疫系统在稳态和炎症激发后具有高度节律性，但目前尚不清楚昼夜节律是否调节肿瘤内免疫细胞的分布和表型。

最近，Cell发表研究性文章《Circadian tumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapy efficacy》，表明肿瘤的免疫细胞浸润以及免疫细胞表型以昼夜节律的方式变化，这可以用来优化癌症免疫疗法。

研究表明，在黑色素瘤小鼠模型中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）表现出昼夜节律性变化。TIL数量在晚上达到峰值，这是由于内皮细胞上粘附分子ICAM-1水平的波动。

为了进一步评估节律性T细胞浸润到肿瘤中的潜在临床转化，研究使用了携带抗CD19的人CAR-T细胞。以时间依赖的方式用CAR-T细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤小鼠模型，与早上相比，晚上用CAR-T细胞治疗诱导了更大的肿瘤消退。这些数据表明，只需将注射时间调整到一天中的最佳白细胞浸润时间，T细胞治疗效果就明显增强。

此外，免疫检查点分子PD1在CD8+T细胞上的表面表达在晚上达到峰值。并且在黑色素瘤和结肠癌的小鼠模型中，在晚上用PD-1靶向抗体治疗比在早上显示出更好的效果。

动物模型中免疫细胞存在的时间节律性，同样也在在患有黑色素瘤的人类中观察到。CD4+和CD8+细胞的数量表现出显著的时间依赖性，峰值在下午早些时候。这表明一天中的时间节律也影响了人类TIL的数量。

这项研究为肿瘤免疫微环境中的昼夜节律动力学提供了证据，并对免疫疗法的最佳给药时间点提供了指导。最近的研究也显示，在黑色素瘤、非小细胞肺癌和食管转移性鳞状细胞癌患者中，，接受ICB治疗的队列对时间敏感，上午输注ICB后观察到的存活率比下午更好。此外，回顾性分析表明，与下午相比，女性在当天早些时候输注免疫检查点抑制剂后，总体存活率特别高。这些研究表明，TME的昼夜节律动力学在临床上应该得到更多的重视。鉴于这种免疫细胞浸润具有强烈的昼夜节律性，治疗可能会有所不同，这可以通过固定时段给予CAR-T细胞或ICB进行治疗。

参考文献：

1. Circadian tumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapy efficacy. Cell. 2024 May 2:S0092-8674(24)00410-0

2. Time of day determines cancer immunotherapy response. Nat Rev Immunol. 2024 May 14