Cell子刊：重磅！上海交大宁光院士团队首次发现，“易胖体质”的幕后黑手可能是它！

奶茶、冰淇淋、炸鸡、薯条等脂肪含量高的食物会提供更多的热量，更容易使人吃胖。但令人悲伤的是：同样吃高脂肪东西，为什么“易胖体质”的人就是比别人更容易吃胖，这到底是怎么回事？

最近，科学家们就找到了这样一种帮人“吃油”的肠道菌群。上海交通大学附属瑞金医院科学团队在Cell Host Microbe杂志发文，研究者们对1000余名中国人进行了宏基因组测序，发现肥胖者肠道中富集巨单胞菌（Megamonas）——肠道巨单胞菌是一种致胖菌，可以降解肌醇，进而促进肠道吸收脂质，帮人“吃油”。

所谓“遇事不决，肠道菌群”，肠道菌群不仅会影响食物消化吸收为身体供能，还有着调节免疫功能参与机体代谢作用，影响机体内分泌功能（包括调节能量、血糖、炎症反应等）。目前，肠道菌群依然是高流量、高热度话题，能产出无数的高分研究。这篇研究过程简单易学，制图精美，非常值得学习～

一、研究内容与思路

1、在肥胖中富集的独特肠型样菌群鉴定

研究者收集了631名肥胖个体和374名正常体重对照组个体的粪便样本，进行了高通量宏基因组测序，来鉴定促进肥胖的肠道菌群以及特定肠道菌群与人类肥胖之间的因果联系。

研究者发现，肥胖者的肠道菌群多样性显著降低，微生物组成与正常体重者不同。具体来说，肥胖者的Bacteroides等属减少，而Megamonas属增加。聚类分析发现三个肠型样聚类，分别由Megamonas、Prevotella和Bacteroides主导。

Megamonas属主导的聚类与较高的肥胖比例和严重的代谢功能障碍相关。进一步分析显示，Megamonas属在肥胖者中的普遍性和丰度显著高于正常体重者，并且与BMI等肥胖指标正相关，排名前三的Megamonas属是M. rupellensis、巨单胞菌属超大型菌（Megamonas hypermegale）和巨单胞菌属细形菌（Megamonas funiformis）。携带Megamonas属的肥胖者在体重、腰围、餐后血糖等方面显著高于正常体重者，显示出更严重的代谢问题。

该结果在以色列、英国/美国、丹麦和荷兰的四个外部宏基因组数据集中得到了验证，表明了Megamonas属与肥胖表型的显著关联。

研究思路1：研究者从肠道菌群角度出发，探讨肠菌对于“易胖体质”的影响。通过大样本人群肠菌测序发现了在肥胖中发挥主要作用的菌群Megamonas属，且通过公共数据集进行了验证，进一步确定了Megamonas属与肥胖存在密切相关。

2、Megamonas属和多基因风险对肥胖有叠加影响

研究者探讨了肥胖的多基因风险和肠道菌群对BMI变异的影响以及它们在814名接受全基因组测序的个体中的潜在相互作用。

研究发现，与正常体重者相比，肥胖者的多基因风险评分（PRS或PRSJPN）显著更高，并且与BMI正相关；进一步挖掘发现肠道菌群组在肥胖受试者中更为紊乱，尤其是在低PRS受试者中。接下来，作者发现Megamonas属在所有PRS分位数中均与较高的肥胖比例和BMI相关。

综上所述，研究表明，多基因易感性和肠道菌群特别是Megamonas属，对肥胖的易感性具有累加影响。

研究思路2：已有研究证实，基因变异和菌群组成特定变化能影响肥胖的发展。对此，研究者对全基因测序结果进行分析，进一步佐证了Megamonas属与肥胖的关系。该研究表明，肥胖不仅与基因相关，还与肠道菌群，尤其是Megamonas属相关。

3、M. rupellensis通过增强肠道脂质吸收，促进高脂饮食（HFD）诱导的肥胖

研究者给常规饲养的特定病原体自由（SPF）小鼠分别投喂正常饲料（NCD）或高脂饲料（HFD），并给予M. rupellensis；测量小鼠的体重、体成分、脂肪组织重量、血清代谢指标（如瘦素、血糖和甘油三酯）以及食物摄入和效率以研究 M. rupellensis 对肥胖的潜在因果效应。

实验发现，NCD小鼠各种指标没有改变；而补充M. rupellensis的HFD小鼠组体重增长、脂肪质量增加显著超过了单纯HFD小鼠。组织学分析显示，补充M. rupellensis的HFD小鼠脂肪组织和肝脏中的脂质沉积增加。RNA测序和基因表达分析进一步揭示了M. rupellensis通过增强脂质运输和吸收相关基因的表达来促进肥胖。

这些数据表明，M. rupellensis定植显著增加了体重、脂肪质量和血清代谢指标，促进了HFD诱导的肥胖和代谢紊乱。

研究思路3：上述结果强烈表明，Megamonas属与人类肥胖之间存在正相关关系。但这都是通过测序结果得到的，对此，研究者构建了肥胖小鼠模型来探讨Megamonas属对于肥胖的影响。而在Megamonas属中，研究者选择了测序结果占比最多的M. rupellensis，发现M. rupellensis可以促进肥胖以及代谢紊乱，证实了测序结果。

4、M. rupellensis能降解抑制脂肪酸转运的肌醇

研究者通过HUMAnN2分析，确定了多条在肥胖者中显著富集的微生物代谢途径，其中，与Megamonas属或M. rupellensis最密切的是肌醇降解途径（PWY-7237）。在肥胖者中，与肌醇降解相关的五个基因的丰度显著高于对照组。

实验显示，M. rupellensis 可以在含肌醇的培养基中降解肌醇，并且在E. coli和M. rupellensis双重定殖的小鼠中，肌醇降解基因的mRNA表达显著增加，粪便中的肌醇几乎耗尽。脂肪酸吸收实验表明，肌醇补充抑制了小肠类器官对脂肪酸的吸收，且脂肪酸转运基因的表达减少。

这些结果表明，M. rupellensis通过降解肌醇，减少了对脂肪酸吸收的抑制，从而促进脂肪酸的吸收。

研究思路4：既然证实了Megamonas属可以促进肥胖及导致代谢紊乱，那么其涉及到什么作用机制呢？研究者从代谢角度出发，分析了Megamonas属或M. rupellensis密切相关的代谢途径，发现了肌醇降解途径，进一步开展实验验证表明M. rupellensis能降解抑制脂肪酸转运的肌醇。

5、肠道菌群降解肌醇促进脂质吸收和肥胖

为了进一步确认肌醇降解对脂质吸收的影响，研究者在缺乏肌醇代谢能力的E. coli菌株中过表达了肌醇降解途径的初始酶iolG，然后将对照组E. coli和E. coli-iolG菌株定殖于HFD无菌小鼠中。

研究发现，与对照组E. coli相比，E. coli-iolG定殖显著减少了粪便中的肌醇水平，增加了体重、脂肪组织重量、脂肪细胞大小、血清瘦素、血糖和肝脏脂肪沉积。此外，E. coli-iolG定殖增强了空肠的脂质吸收，并在橄榄油灌胃后增加了血清TG水平。这些结果表明肠道菌群对肌醇的降解促进了肠道脂质的吸收。

研究思路5：正向研究证明M. rupellensis能降解抑制脂肪酸转运的肌醇，那肌醇是否是Megamonas属与肥胖关联中比较重要的呢？其中是否还涉及到其他途径呢？对此，研究者开展了反向研究，通过抑制肌醇表达来探讨Megamonas属与肥胖的关系，最终表明肠道菌群可以通过降解肌醇来促进肠道脂质吸收。

二、小结

通过对大规模中国肥胖人群进行肠道宏基因组与宿主基因组研究，该研究表明Megamonas属在肥胖受试者中显著富集。进一步的体外和体内实验表明，Megamonas属降解肌醇，并通过增加肠道脂质吸收促进高脂饮食诱导的肥胖，添加肌醇可有效抑制肠道类器官中脂肪酸的吸收。

根据这项研究的发现，可以发现要预防或治疗肥胖，除了控制高脂肪食物的摄入外，将来也可以考虑从改变肠道细菌的组成来入手，避免“一吃就胖”。

参考文献：

[1] Wu, Chao et al. “Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption.” Cell host & microbe, S1931-3128(24)00230-0. 9 Jul. 2024, doi:10.1016/j.chom.2024.06.012