Mol Cancer：北京协和医院赵玉沛/张太平合作发表通过胰腺癌中单细胞多组学分析解码肿瘤微环境的综述

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预后差，治疗选择有限。PDAC肿瘤微环境（TME）的研究推动了免疫治疗和靶向治疗策略的发展，前景广阔。单细胞测序和质谱技术的出现，加上空间组学，从多组学的角度揭示了TME的异质性，概述了细胞系的发展轨迹，揭示了以前被低估的骨髓细胞和肿瘤基质细胞的重要功能。同时，这些发现需要在细胞簇或单细胞水平上对生物功能进行更精细的注释。迫切需要对所有细胞簇进行精确鉴定，以确定它们是否得到了充分的研究，并确定具有抗肿瘤潜力的靶细胞簇，设计相容的治疗策略，并确定治疗耐药性。

2024年7月9日，北京协和医院赵玉沛及张太平共同通讯在Molecular Cancer 在线发表题为“Unbiasedly decoding the tumor microenvironment with single-cell multiomics analysis in pancreatic cancer”的综述文章，该文章中从单细胞多组学的角度对PDAC TME的最新研究进行了总结，重点关注了TME中每个细胞成分的功能和潜在分类基础，并展望了单细胞多组学数据的整合和批量测序数据的回顾性重用的前景，希望为PDAC TME的研究提供新的见解。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其特点是预后差，治疗反应有限，诊断较晚。长期以来，测序和质谱技术被用于PDAC肿瘤微环境（TME）的发现，从基因组到转录组和代谢组，从批量测序到单细胞水平，逐渐揭示了TME内在和重要的异质性。

文章中，全面回顾了单细胞水平的多组学分析如何有助于人们对PDAC TME的理解，包括罕见细胞类型的报道，每种细胞成分异质性研究的进展，以及PDAC靶向和增敏治疗策略的发展。还重点研究了TME中PDAC细胞成分的标记基因及其与生物学功能的关系，以及它们对PDAC的发生、进展和转移的影响。同时，总结了充分利用非单细胞数据的最新方法和软件包，旨在最终为PDAC TME提供明确的单细胞见解。

最初，在基因组水平上，多种胰腺癌亚型，其中PDAC占最大份额，已经进行了许多面向景观的研究。这些研究全面描述了PDAC的基因组不稳定性和拷贝数变异，同时也阐明了常见的基因突变，如KRAS、TP53和SMAD4。值得注意的是，这些突变在不同国家的患者中是异质的；例如，核心DNA损伤反应基因突变患者和携带TP53突变的患者是相互排斥的。此外，单细胞基因组测序已被广泛用于研究肿瘤的发展，因为稳定的肿瘤细胞单克隆来源总是表现出相似的基因组模式，包括突变和拷贝数变异（CNVs）。

最近的观点是，肿瘤被提出包含来自独立的多克隆起源的细胞，但只有一个可能生长到可检测的大小。因此，单细胞基因组测序对鉴定恶性克隆细胞簇是有用的。微卫星不稳定性在PDAC肿瘤细胞中也有研究，但这种机制在结直肠癌中很常见。在转录组学水平上，与基因组研究相比，下一代测序（NGS）和单细胞/单核RNA测序（sc/snRNA-seq）技术的快速发展导致了大量atlas型研究的出现。此后，PDAC研究已发展到单细胞维度，使研究人员能够识别复杂肿瘤组织中的各种细胞成分，如恶性肿瘤细胞、肿瘤基质细胞、免疫细胞等。

PDAC TME的单细胞分析策略和前景（图源自Molecular Cancer ）

这些发现极大地增强了对TME异质性的理解。此外，转录组学研究的范围已经扩大到包括整个转录过程的调控，从转录起始到表观遗传修饰。这些单细胞转录组学研究还涵盖了肿瘤生物学的多个方面，包括患者标本、患者来源的类器官、患者来源的异种移植物、细胞系（BxPC-3、PANC-1、ASPC-1、Mia PaCa-2等）小鼠模型的发生、进展和转移。

在转录组学水平之外，基于单细胞质谱的单细胞蛋白质组学和代谢组学技术的出现为探索肿瘤微环境提供了前景。然而，由于技术限制，单细胞蛋白质组学和代谢组学尚未得到广泛应用。目前，单细胞蛋白质组学的方法学发展出现了几种可供选择的解决方案，这将在后面的文本中详细讨论。

此外，时间和空间代表了PDAC TME研究的其他维度。空间转录组学的出现增加了人们对PDAC内各种细胞分布的关注，为单细胞转录组学研究提供了空间注释。该技术不仅支持传统的基于表达模式的细胞间相互作用分析，而且利用最新进展实现了细胞甚至亚细胞的空间精度。这些进展大大提高了对PDAC TME细胞成分的理解，并导致了新的靶向治疗策略。然而，在最近的PDAC研究中，scRNA-seq仍然是绝对的核心。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02050-7