Diabetes：莫立司他——挽救糖尿病心脏病缺氧反应并逆转代谢功能障碍的探索！
2021-11-15 MedSci原创 MedSci原创
molidustat可能是进一步探索糖尿病心脏中HIF1a激活的临床可转译性的有效化合物。
心血管疾病是糖尿病死亡的主要原因，即使有最佳管理的风险因素（血糖、血压、胆固醇），T2D患者患心血管疾病的风险仍增加21%。因此，对糖尿病心脏的新疗法的需求尚未得到满足。Molidustat（莫立司他）是一种口服生物利用度高的PHD抑制剂，可成功稳定缺氧诱导因子（HIF-1a），正在进行III期临床试验。在癌细胞中，molidustat可以稳定HIF1a并诱导参与血管生成和红细胞生成的下游靶点，那么它对心脏是否有益呢？本研究证明了莫立司他可以改善糖尿病患者的心脏代谢和HIF信号，从而改善缺血后心脏的恢复。
研究者将健康人诱导多能干细胞(hiPSC)系IMR90和M180在基质涂层板上mTeSR1培养基中培养，用ReLeSR分离。然后将细胞转移到还原生长因子(RF)-基质涂膜板上分化为hiPSC-derived心肌细胞(hiPSC-CM)。用添加1% B27 -胰岛素(Gibco)和6 μmol/L CHIR99201 (Tocris Bioscience)的RPMI培养基(RPMI培养基[Gibco])于第0天开始分化。第3天，在分化培养基中添加2.5 μmol/L的Wnt-C59 (Tocris Bioscience)。第11天和第13天采用葡萄糖消耗法，将培养基改为无糖RPMI，加入1% B27 -胰岛素。hiPSC-CM从第16天开始成熟，将细胞复制到nf -基质包膜板上，并在含5 mmol/L葡萄糖和0.4 mmol/L与BSA结合的油酸的DMEM中培养1周。
最后的实验结果表明2型糖尿病（T2D）损害缺氧诱导因子（HIF）1a被激活，HIF是一种主要的转录因子，可促进细胞对缺氧的适应。在T2D心肌梗死后观察到，HIF1a激活减少导致缺血后重塑受损。Molidustat是一种HIF稳定剂，目前正在进行临床试验，用于治疗与慢性肾病相关的肾性贫血；然而，它可能提供一种在T2D心脏中药理学激活HIF1a的途径。
Molidustat稳定了人类心肌细胞中的HIF1a信号和下游代谢适应
在人类心肌细胞中，molidustat稳定HIF1a和下游HIF靶基因，促进无氧葡萄糖代谢。在缺氧条件下，胰岛素抵抗减弱了HIF1a的激活和下游信号传导，但这被莫利度司他逆转。在T2D大鼠中，口服molidustat可挽救T2D引起的心脏代谢功能障碍，促进糖代谢和线粒体功能，同时抑制脂肪酸氧化和脂质积累。这对缺血后心脏功能产生了有益影响，莫利杜司他治疗逆转了T2D心脏收缩恢复受损。
总之，药物稳定HIF1a可以克服胰岛素抵抗引起的迟钝缺氧反应。在体内，这纠正了糖尿病心脏的异常代谢表型和受损的缺血后恢复。因此，molidustat可能是进一步探索糖尿病心脏中HIF1a激活的临床可转译性的有效化合物。
参考文献：Activation of HIF1α Rescues the Hypoxic Response and Reverses Metabolic Dysfunction in the Diabetic Heart.
版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#DIA#
78
#Diabetes#
72
#功能障碍#
80
学习了
90
好文章
93