Respir Res：尼达尼布（nintedanib）对特发性肺纤维化长期有效性且安全性良好（INPULSIS-ON试验）
2015-10-17 MedSci MedSci原创
在欧洲呼吸学会年会(ERS2015)上，一项开放标签、延续试验INPULSIS-ON的中期分析结果再次证实尼达尼布的有效性和安全性，结果显示尼达尼布（nintedanib）可长效延缓特发性纤维化(IPF)患者病情进展，并具有可控的不良反应。文章同时发表在Respir Res期刊上。 INPULSIS-ON试验纳入INPULSIS试验90%以上的IPF患者，服用尼达尼布的患者继续用药，原安慰剂
在欧洲呼吸学会年会(ERS2015)上，一项开放标签、延续试验INPULSIS-ON的中期分析结果再次证实尼达尼布的有效性和安全性，结果显示尼达尼布（nintedanib）可长效延缓特发性纤维化(IPF)患者病情进展，并具有可控的不良反应。文章同时发表在Respir Res期刊上。同时，在本届会议上，IPF的2011版指南也进行升级，尼达尼布也被正式纳入指南中，见：ATS/ERS/JRS/ALAT四学会共发发布：特发性肺纤维化治疗指南更新
INPULSIS-ON试验纳入INPULSIS试验90%以上的IPF患者，服用尼达尼布的患者继续用药，原安慰剂组启动尼达尼布治疗。
INPULSIS-ON试验中期分析数据显示，服用尼达尼布的IPF患者第48周的用力肺活量(FVC)与基线水平之间的变化，和INPULSIS试验中患者第52周时FVC的变化具有可比性，这为尼达尼布可以长期维持患者的病情进展缓慢提供了进一步的证据。分析结果同时显示，对于曾接受抗酸剂、糖皮质激素等常规治疗的患者，尼达尼布的使用仍具有持续的获益，表现为FVC年均下降值降低。INPULSIS-ON试验中没有新的安全事件发生。最常见不良反应腹泻的发生率为64%，其中只有5%的患者因该不良反应停药。
英国南安普顿大学呼吸病学系的卢卡 里歇尔(Luca Richeldi)教授评价道，尼达尼布长期治疗转归和延缓病情进展的数据明确了尼达尼布的安全性和有效性。这成为尼达尼布作为一项可有效管理IPF治疗措施越来越多证据中的一员。当医生与患者讨论IPF的管理时，医生可以从患者对治疗的期待中推荐适合的治疗方式，早期启动该治疗，从而维持患者的病情缓慢进展。
在今年不久前ATS/ERS/JRS/ALAT联合更新的IPF治疗临床实践指南中，指南委员会综合考虑有效性、治疗成本和潜在不良反应后，对IPF患者使用尼达尼布给予了“有条件推荐”。
原始出处：
Corte T, Bonella F, Crestani B, Demedts MG, Richeldi L, Coeck C, Pelling K, Quaresma M, Lasky JA. Safety, tolerability and appropriate use of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res. 2015 Sep 24;16(1):116. doi: 10.1186/s12931-015-0276-5.
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FDA授予勃林格殷格翰激酶抑制剂nintedanib突破性疗法认定
NEJM：Nintedanib对特发性肺纤维化安全有效（INPULSIS试验）？
小知识：
2014年10月，FDA同时批准了罗氏的纤维化抑制剂Pirfenidone（商品名Esbriet）和BI的多蛋白激酶抑制剂Nintedanib（商品名Ofev）用于治疗特发性肺纤维化，比预定的PDUFA日期提前很多（Esbriet的PDUFA为11月23日，Ofev的PDUFA为2015年1月2日），显示FDA对于重要药物的审批效率。特发性肺纤维化患者则有望结束无药可用的时代。
特发性肺纤维化的英文为Idiopathic Pulmonary Fibrosis， 简称IPF。Idiopathic为idiot（傻瓜）和pathology(病理)的复合词，意思是我们对于这个病的发病机理几乎不了解。但这个病的预后是很清楚的，死亡率比很多癌症还高，3年死亡率为50%。这个病相对罕见（谢天谢地！），美国现有13万病人，每年有数千新病例。在这两个药物批准之前，除了肺移植只有保守疗法，只能减少患者一些痛苦。Esbriet和Ofev在临床实验中都显示能减缓肺活量的下降速度，Esbriet还减慢6分钟行走测试的恶化速度，但两个药物都未能改善呼吸系统症状。
Esbriet原是Intermune所发明，今年8月被罗氏以83亿美元天价收购。Esbriet共做了四个临床实验，前三个疗效信号不明显，所以FDA没有批准，但分别在2008和2011年在日本和欧盟上市。今年的第四个临床实验结果说服FDA这个产品利大于弊，获得FDA的快速审批、优先审批、突破性药物、孤儿药四重地位，并在PDUFA前被批准上市，说明只要你的产品能解决目前的疑难杂症，即使效果还不尽人意，你也不用担心FDA的效率。反过来如果FDA成为你产品上市的障碍，你最好首先反思你那鸡肋药物是否值得浪费社会资源和对得起临床实验患者所冒的风险。
Ofev同样获得FDA的快速审批、优先审批、突破性药物、孤儿药四重地位，更比PDUFA提前两个半月批准上市（FDA这余地也留的大了点哈）。Ofev是多蛋白激酶抑制剂，至少抑制PDGF、FGF、VEGF受体。一个蛋白激酶抑制剂如果选择性这么差，很可能还抑制和上述每个受体同族的其它蛋白激酶。Ofev显然不是通过目前的一个靶点对应一个疾病的研发理念发现的。具体的发现过程我也没有仔细查，但可以肯定这是一个动物模型驱动的研发项目而机理本身起的作用非常有限。Esbriet也同样机理不清。对于IPF这样病理未知的复杂疾病绕过机理显然是个合理的策略。
当然这两个药物的疗效还相当轻微，并且不能用于重症病人。Esbriet不能用于肾功能障碍患者，Ofev不能用于肝功能障碍患者。但这毕竟是个突破性进展，而且由于两个药物机理不同可能以后可以联合使用。现在IPF的诊断也有进展，可望在发病前诊断，这样更早期用药可能效果更好。总之，今天IPF病人终于可以喘口气了(both literally and metaphorically)。
作者：MedSci
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