ATVB：全面认识肺动脉高压中肠-肠系膜-肺轴

2022-03-28 刘少飞 MedSci原创

肺动脉高压（PAH）期间的肠道-肠道-肺轴，特别关注寄生虫引起的PAH（Sch-PAH），并试图勾勒出病原体转位可能有助于慢性肺血管疾病发病的机制。

肺动脉高压（PAH）是一种威胁生命的疾病，其特征是血管细胞的过度增殖，包括平滑肌和内皮细胞。增殖过度的细胞最终会阻塞肺部血管，导致不可逆转的病变，共同推动肺部压力达到威胁生命的水平。尽管PAH的主要原因还不完全清楚，但一些研究表明它是由慢性肺部炎症引起的，如在病原体感染时观察到的。

奇怪的是，血管内寄生虫曼氏血吸虫的感染再现了导致慢性PAH发展的广泛的肺部炎症的几个方面。在全球范围内，目前有超过2亿人被血吸虫感染，其中约有5%的人因寄生虫卵诱导的肺部血管湮灭和重塑而患上AH（Sch-PAH）。在进入肺部之前，血吸虫卵在肠系膜静脉内释放，在那里它们或者穿过肠壁，干扰肠道微生物群，或者迁移到其他器官，包括肺和肝脏，增加压力。通过侧支循环的自发或手术肝脏旁路可以缓解门静脉系统的压力；然而，它也允许病原体、毒素和抗原转入肺部，最终导致多发性硬化。这篇简短概述了PAH期间的肠道-肠道-肺轴，特别关注Sch-PAH，并试图勾勒出病原体易位可能导致慢性肺血管疾病发病的机制。

肠道微生物组及对肺部健康的影响

肠道微生物组的一般方面人类的胃肠道被各种微生物定植，包括真菌、病毒和细菌，主要属于韧皮菌门、拟杆菌门、变形杆菌门、放线菌门、软骨菌门和蓝藻门。这些微生物与宿主细胞有共生关系，对维持胃肠道和整个身体的平衡有很大贡献，而这些群落的破坏（即菌群失调）与局部和全身炎症性疾病的发展有关，包括自身免疫性疾病、癌症和肺部病症。总的来说，肠道微生物群、环境抗原和人类细胞之间的微调互动。病原体转位和慢性肺部炎症性疾病。肠道菌群失调和肠系膜炎症对肺动脉高压的影响。以血吸虫病为模型研究病原体转位和肺部微生物组失调。

图1.影响肠道和肺部微生物组组成的内在和外在因素。人类的肠道和肺部微生物组（或生态系统）是在发育过程中形成的，它们的组成多年来显著依赖于内在和外在的宿主因素，包括被其他病原体感染。

图2.通过肠系膜连接肠道和肺部：一个研究不多的十字路口。为了应对胃肠道（GI）通透性的增加（肠漏），一些机会主义微生物，比其他共生微生物（包括大肠杆菌）更有效地进行易位，积累到腹腔、肠系膜淋巴结内，或达到系统循环，引起多器官疾病。淋巴系统在病原体、其分子和毒素进入其他器官（如肺）的生理和病理转移中占有重要地位；然而，肠系膜循环通过其分支进入门静脉系统并随后进入腔静脉和肺血管，提供了一条重要的肠道-肺沟通途径。自发的或手术的肠系膜分流可以使肠肺直接沟通，绕过肝脏清除。在有机体间和谐的相互作用下，组织的平衡性得以保存。然而，在不和谐的相互作用下，如在血吸虫病的慢性阶段，宿主就会屈服于疾病。

图3.血吸虫病相关PAH（Sch-PAH）中的肠道-肠道-肺轴。长期感染的个体在其肠系膜系统中寄生了成年血吸虫，这些血吸虫会产下成千上万的卵。曼氏血吸虫成虫和虫卵与肠系膜内皮细胞的相互作用，通过减少eNOS（内皮表达一氧化氮[NO]合成酶）和嘌呤受体P2X7R（嘌呤受体X7）的表达和功能，以及通过增加ADP诱导的P2YR1的激活和白细胞粘附和转入腹腔（右下框），促进内皮功能紊乱。一旦释放，一半的卵子会主动穿过肠壁，在肠壁和腹腔引起明显的炎症反应，促使微生物群失调和血管生成（左下角方框）。剩余的卵子分配到其他器官，包括肝脏，在那里它们可以阻碍窦状血管，导致严重的炎症和门静脉高压的发展。为了应对门静脉压力的升高，门静脉和中静脉侧支循环的形成不仅可以绕过肝脏，还可以使曼氏综合症的虫卵、抗原和毒素转入肺部。虽然很罕见，但也可能发生自发的侧支循环的形成（左上角方框）。虫卵从肠系膜转入肺部导致肺血管的阻塞、炎症重塑和Sch-PAH的发展，由于其转变为肌成纤维细胞或间质样细胞，表现为异常的内皮增生。与BMPRII（骨形态发生蛋白受体2）、Cav-1（穴居蛋白-1）和NO的表达减少以及TGF（转化生长因子）-β和TLR4（收费类受体4）/CD14介导的信号通路的升高有关（右上框）。

参考文献：

Oliveira SD. Insights on the Gut-Mesentery-Lung Axis in Pulmonary Arterial Hypertension: A Poorly Investigated Crossroad. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 Mar 17:ATVBAHA121316236. doi: 10.1161/ATVBAHA.121.316236. Epub ahead of print. PMID: 35296152.

作者：刘少飞

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