PNAS：蛋白质缺乏可能导致痴呆

2012-12-19 PNAS PNAS

　　佛罗里达州梅欧医院的研究者们发现，一种正常的可维持神经元健康的蛋白质缺乏可能导致痴呆。上述结果进一步解释了两种破坏性神经系统疾病（额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化）之间的关联。该研究于2012年12月10日在线发表于P NATL ACAD SCI USA 杂志。　　目前尚无法治愈额颞叶痴呆的方法，该病累及人格、行为和语言，是早发型痴呆的第二常见类型，仅次于阿尔茨海默病。很多研究致力

　　佛罗里达州梅欧医院的研究者们发现，一种正常的可维持神经元健康的蛋白质缺乏可能导致痴呆。上述结果进一步解释了两种破坏性神经系统疾病（额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化）之间的关联。该研究于2012年12月10日在线发表于P NATL ACAD SCI USA 杂志。

　　目前尚无法治愈额颞叶痴呆的方法，该病累及人格、行为和语言，是早发型痴呆的第二常见类型，仅次于阿尔茨海默病。很多研究致力于了解额颞叶痴呆中每种缺陷蛋白的作用，其中梅欧医院的研究团队采用了一种新方法来研究TDP-43[一种调节信使核糖核酸（mRNA）的蛋白质]和分拣蛋白（可调节蛋白颗粒前体）之间的相互作用。该研究的研究者梅欧医院的神经病学家Mercedes Prudencio教授说，“由于太低或太高的蛋白颗粒前体水平可分别导致神经变性或癌症，因此我们尝试研究TDP-43如何调节蛋白颗粒前体水平。” 神经病学家们发现，蛋白质TDP-43缺乏可导致缺陷分拣蛋白的mRNA水平升高。该研究团队首次在额颞叶痴呆尸检人脑组织中明确缺陷分拣蛋白的mRNA水平显著升高。研究者称，“我们发现，TDP-43缺乏破坏了mRNA剪接的细胞过程，进而缺陷导致分拣蛋白产生。更为重要的是，缺陷分拣蛋白与蛋白颗粒前体结合，使神经元失去了蛋白颗粒前体的保护效应，而这种效应可避免疾病相关的细胞死亡。” 研究者表示，通过改善对导致额颞叶痴呆的生物学过程的了解，研究者们还为预防或治疗该疾病的新疗法的发展奠定了基础。

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Misregulation of human sortilin splicing leads to the generation of a nonfunctional progranulin receptor

Abstract

Sortilin 1 regulates the levels of brain progranulin (PGRN), a neurotrophic growth factor that, when deficient, is linked to cases of frontotemporal lobar degeneration with TAR DNA-binding protein-43 (TDP-43)–positive inclusions (FTLD-TDP). We identified a specific splicing enhancer element that regulates the inclusion of a sortilin exon cassette (termed Ex17b) not normally present in the mature sortilin mRNA. This enhancer element is consistently present in sortilin RNA of mice and other species but absent in primates, which carry a premature stop codon within the Ex17b sequence. In the absence of TDP-43, which acts as a regulatory inhibitor, Ex17b is included in the sortilin mRNA. In humans, in contrast to mice, the inclusion of Ex17b in sortilin mRNA generates a tr-uncated, nonfunctional, extracellularly released protein that binds to but does not internalize PGRN, essentially acting as a decoy receptor. Based on these results, we propose a potential mechanism linking misregulation of sortilin splicing with altered PGRN metabolism.

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