Nat Med ：关键鼻细胞被确定为可能的COVID-19病毒入口点

迄今为止，新冠病毒已传播到184个以上的国家，并夺走了18万多人的生命。世界各地的科学家都在试图确切地了解病毒的传播方式，以帮助防止传播和开发疫苗。众所周知，SARS-CoV-2使用与引起2003年SARS流行的相关冠状病毒类似的机制感染人类细胞，但鼻子中涉及的确切细胞类型以前没有被查明。

昨日，英国惠康桑格研究所、荷兰格罗宁根大学医学中心、法国蔚蓝海岸大学和法国国家科学研究院（CNRS）和法国尼斯大学的研究人员在《自然医学》上发表了一项研究，可以帮助解释新冠病毒高传播速率的原因。鼻中的两种特定细胞类型已被确定为新冠病毒的可能初始感染点。科学家发现鼻子中的杯状和纤毛细胞含有高水平的进入蛋白，新冠病毒可利用这些进入蛋白进入人类细胞。

为了发现哪些细胞可能参与COVID-19传播，研究人员分析了来自20多个未感染人群的单个细胞RNA测序的多个人类细胞图谱（HCA）数据集。这些细胞包括来自肺、鼻腔、眼睛、肠道、心脏、肾脏和肝脏的细胞。研究人员寻找哪些单个细胞表达了两个关键进入蛋白，而这两个关键进入蛋白被COVID-19病毒用来感染人类细胞。

惠康桑格研究所论文的第一作者Waradon Sungnak博士说，他们发现可以激活SARS-CoV-2进入的受体蛋白ACE2和TMPRSS2蛋白酶在不同器官的细胞中表达。然后他们发现在鼻气道中所有细胞中，产生粘液的杯状细胞和纤毛细胞中这两种COVID-19病毒蛋白的含量最高，最有可能是该病毒的最初感染途径。

Sungnak和他的同事用HCA分析了各种组织中的ACE2和TMPRSS2表达，不仅包括呼吸组织——先前使用免疫组织化学进行的分析已经检测到了鼻腔和支气管上皮细胞中的ACE2和TMPRSS——-以及来自眼睛、消化道和肌肉等。

SARS-CoV-2进入受体ACE2（第一列）、进入相关蛋白酶tmprs2（第二列）的RNA表达及其在不同组织中的共表达（第三列）。

研究人员发现，在所分析的数据集中，ACE2基因的表达通常较低，而TMPRSS2的表达更为广泛。这表明ACE2表达可能是初始感染中病毒进入的限制因素。但是，ACE2在呼吸组织的多种上皮细胞类型中表达，在杯状细胞和鼻睫状细胞中其表达特别高。研究人员使用其他两项scRNA-seq研究的数据证实了这一发现。

通常在呼吸系统中与ACE2共同表达的其他基因，包括与糖类代谢有关的基因（可能是由于它们在杯状细胞粘蛋白合成中的作用），以及与先天和抗病毒免疫功能有关的基因。

ACE2和TMPRSS2基因也在呼吸系统外表达，包括角膜细胞和肠壁的表达，研究人员指出，这与一些表明粪便脱落病毒的临床报告一致。

这些病毒进入受体的基因，在呼吸系统中的表达位置，可能会影响病毒的传播能力。研究人员还比较了病毒受体基因的组织表达模式与其他冠状病毒和流感病毒使用的受体基因。高度传染性病毒（如流感病毒）使用的受体在上呼吸道中表达更多，而传染性较小的病毒（如MERSCoV）的受体在下呼吸道中表达。这向研究人员表明，病毒受体的空间分布可能会影响病毒的传播能力。

Cell上另一个预印本研究 还使用了人类、非人类灵长类动物和小鼠的单细胞RNA测序数据集来检查表达ACE2和TMPRSS2基因的细胞的位置。由波士顿儿童医院的Jose Ordovas-Montanes博士领导的研究人员发现，这两种基因均在II型肺细胞和回肠吸收性肠上皮细胞以及鼻杯状分泌细胞中表达。

荷兰格罗宁根大学医学中心的Martijn Nawijn博士代表HCA肺生物网络表示，这项研究首次发现鼻子中的这些特殊细胞与COVID-19相关。尽管有很多影响病毒传播的因素，他们的发现与迄今为止所见病毒的快速感染率相一致，这些细胞在鼻腔内表面的位置使其易于感染病毒，并可能有助于传播给其他人。

这是《肺生物网络》的第一篇出版物，是一项正在进行的国际工作的一部分，旨在利用人类细胞图谱数据来了解感染和疾病。该信息可用于更好地了解冠状病毒的传播方式。它进一步表明，眼睛和其他一些器官中的细胞也含有病毒进入蛋白。这项研究还预测了关键进入蛋白如何被其他免疫系统基因调节，并揭示了开发减少传播途径的治疗方法的潜在目标。全球HCA肺生物网络将继续分析数据，以便进一步了解可能参与COVID-19的细胞和靶标，并将其与患者特征相关联。

通过精确定位每种细胞类型的确切特征，HCA正在以全新的方式帮助科学家诊断、监测和治疗包括COVID-19在内的疾病。世界正以前所未有的速度加深对COVID-19的了解，这项新研究证明了这一点：跨界合作和公开共享研究对快速开发有效的诊断、治疗和疫苗至关重要，能确保没有任何国家落伍。

参考文献：

Sungnak,W.,Huang,N.,Bécavin,C. et al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat Med (2020).