江原所严骏杰/杨敏、浙大顾臻《AM》:通过金属置换激活肿瘤选择性液态金属纳米

2023-11-14 BioMed科技 BioMed科技

近日,江苏省原子医学研究所严骏杰/杨敏研究员和浙江大学顾臻教授研究团队探讨了镓基液态金属纳米液滴(LMND)通过金属置换的内在抗肿瘤生物活性。

为了优化化疗药物的疗效,人们不断改进药物的药理学特性、增强选择性和减少副作用。有通过依赖活性剂(如药物载体或结构修饰)的屏蔽,在生理参数(pH、氧化还原、缺氧和酶)或外部能量输入(超声、光和电化学)激活下,选择性释放药物的前药策略。此外,还有基于纳米催化药物的策略。然而,前药的筛选、复杂的合成/精制、催化剂的低降解性/生物相容性以及不满意的反应性等问题使治疗效果复杂。

作为镓基小分子治疗制剂的同源材料,基于Ga液态金属(LM)和LM纳米液滴(LMND)应表现出良好的生物相容性。且由于Ga的固有特性, Ga基的LMND表现出双重抗癌活性。

首先,在正常细胞中,LMND细胞毒性较低,但在肿瘤微环境(TME)中可转化为抗肿瘤Ga3+离子。这种通过内源性生物刺激触发的选择性载体-药物转化,可以解决载药率低、药物突释、全身毒性和载体免疫反应等问题。

其次,激活LMND生物活性的金属置换反应(GRR)可以作为一种潜在的治疗手段,通过调节和追踪活体中的金属浓度,延长癌症小鼠和患者的寿命。当前,LMND在肿瘤治疗中的应用仅限于被动药物运输载体或介质,而其内在生物活性的谜题尚未解开。

基于此,近日,江苏省原子医学研究所严骏杰/杨敏研究员浙江大学顾臻教授研究团队探讨了镓基液态金属纳米液滴(LMND)通过金属置换的内在抗肿瘤生物活性。研究者通过简单的声化学方法,引入机械可降解配体,促进了30 nm以下LMND的合成。研究者证明了LMND20(纳米尺寸为20 nm左右的LMND)具有良好的肿瘤渗透性和生物相容性,并能激活肿瘤选择性载体-药物转换, 通过金属置换反应同时消耗铜Cu2+及释放Ga3+,同时伴随活性氧的大量生成,此多途径的抗肿瘤作用触发乳腺癌细胞选择性凋亡和抗血管生成。与临床药物四硫代钼酸盐和Ga(NO33相比,在人乳腺癌BCAP-37异种移植小鼠模型中,LMND20显著提高了小鼠的疗效和生存率,无明显的副作用

该研究以题为“Activating Tumor-Selective Liquid Metal Nanomedicine through Galvanic Replacement”的论文发表在《Advanced Materials》期刊上。

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图1. GRR激活LMND纳米药物示意图

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图2. LMND的设计、合成和表征

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图3. LMND20的稳定性和生物相容性

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图4. LMND20与Cu2+的GRR

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图5. LMND20对小鼠乳腺癌异种移植模型的治疗作用评估

综上,研究者开发了具有多重本征抗癌活性的小尺寸(< 30 nm)LMND纳米药物,可在小鼠模型中有效抑制乳腺癌症的生长,对健康组织无明显不良影响。研究者通过机械可降解配体的引入促进了小尺寸LMND的合成,并增强了药物的肿瘤穿透力。TME的特异性降解、载体-药物的选择性转化、双重本征抗癌生物活性以及ROS的产生,初步证明了Ga基纳米药物的广阔前景。

然而,LMND20的确切抗肿瘤机制仍需要进一步深入研究,以期优化其理化性质,扩展给药方法,改善药代动力学性质,及提高疗效。此外,在生物可利用的生物反应中利用内源性营养物质可能会开辟新的领域,以增加外源性药物制剂的癌症干预。

原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202307817

作者:BioMed科技



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