EULAR 专访｜梁敏锐：系统性硬化症诊断领域的“黑马”---抗PRMT5抗体

6月12日至15日，2024年欧洲风湿病学大会（EULAR）于奥地利维也纳隆重举行。作为世界风湿病学领域的重要会议，该会议由欧洲抗风湿病联盟(EULAR)主办，涵盖了临床创新、临床、转化和基础科学等广泛议题，已成为全球范围内的医生、科学家、关节炎/风湿病患者、卫生专业人员和医药行业人士之间互相交流的知名平台。

系统性硬化症(SSc)是一种以血管内皮损伤和组织纤维化为特征的自身免疫性疾病，发病机制复杂，当前缺乏有效的治疗手段。SSc存在特异性自身抗体，如抗拓扑异构酶Ⅰ抗体，它们与患者的临床表现和预后密切相关，是SSc诊断的重要生物标志物。但是，这些抗体是否具有致病性尚未明确。此外，仍有部分SSc患者对已知的自身抗体呈阴性。

抗蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抗体作为系统性硬化症 (SSc) 治疗中的新型抗体，主要是因为其针对一种关键的表观遗传调控酶——PRMT5。PRMT5在多种生物学过程中发挥重要作用，包括基因表达调控、RNA剪接和信号转导等。在SSc中，异常的表观遗传修饰被认为参与了疾病进程，尤其是促进纤维化和免疫失调。抗PRMT5抗体通过抑制这种酶的活性，可以调节异常的表观遗传状态，减缓或逆转纤维化进程，同时可能恢复正常的免疫功能，从而为SSc患者提供一种新的治疗途径。

在本届EULAR大会上，抗PRMT5抗体在SSc治疗领域得应用前景，吸引了全球学者的关注。来自复旦大学附属华山医院的梁敏锐医生在此次大会上就抗PRMT5抗体作为SSc新型生物标志物的识别与验证进行了精彩分享，梅斯医学紧跟学术前沿，特邀梁敏锐医生深度剖析抗PRMT5抗体的发现过程及其在SSc治疗中的潜在优势。

图:梁敏锐

梅斯医学：抗PRMT5抗体是如何被鉴定为潜在的系统性硬化症 (SSc) 诊断手段的？能否简要概述其发现过程？

梁敏锐：SSc患者中约11%的抗核抗体及17.2%的已知自身抗体检测呈阴性，暗示存在未被识别的自身抗体类型。此外，当前已知自身抗体与疾病发展轨迹的具体联系尚不明确。基于此，复旦大学基础医学院的周芬教授和应天雷教授进行合作开展了一项研究，旨在探索未知抗体并澄清其在疾病发展中的角色。

在研究过程中，我们首先运用高分辨率蛋白质组学平台，创新性地建立了包含多种与SSc发病相关的细胞系裂解产物的自身抗原库。通过结合完整IgG和抗原库，形成抗原抗体复合物，并采用免疫共沉淀技术进行分离纯化。随后，采用先进的生物信息学方法（如on-bead digestion）处理复合物，为高分辨率蛋白质组学分析做好准备。最后，我们初步分析鉴定了238个富集上调的蛋白质，这些蛋白质作为潜在的自身抗体靶标候选。

然而，在这些潜在的自身抗体靶标候选中，我们又进行了两个独立的SSc患者队列进行了验证。结果显示，此抗体在SSc患者中显著升高，且具备高效区分SSc患者与健康对照及其它自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征）的能力。同时，设定99%上限值作为健康人群的参考，发现33.1%的SSc患者抗PRMT5抗体呈阳性，强调了其作为诊断标志物的潜在价值。

因此，该研究不仅揭示了抗PRMT5抗体作为SSc潜在生物标志物的重要性，还强调了持续探索未知自身抗体在疾病诊断与监测中的作用。未来研究将进一步聚焦于抗PRMT5抗体的临床验证、功能机制及其在SSc治疗中的应用潜力。

梅斯医学：目前在推进抗PRMT5抗体进入临床试验阶段面临的主要挑战有哪些？未来的研究方向应当如何克服这些问题，以确保该抗体能安全有效地用于SSc患者的诊断？

梁敏锐：抗PRMT5抗体是特异于SSc的生物标志物，揭示了其潜在的致病性。引入抗PRMT5抗体作为SSc的生物标志物不仅可以提高诊断精确度，还可为靶向治疗开辟新的途径，对SSc的临床诊疗具有重要意义。当前，抗PRMT5抗体主要用于SSc的分型、预后评估及疾病进程的追踪，尽管其在指导治疗决策或作为直接治疗靶点的角色尚未充分明确，其未来治疗潜力值得期待。PRMTs介导的表观遗传调控机制已被广泛认可在SSc及多种自身免疫疾病中扮演核心角色，提示针对此类酶的策略可能开辟新的治疗路径。

未来，我们的研究重心之一是推动这些生物标志物，特别是以PRMT5抗体为代表的新型自身抗体，在临床应用上的转化。我们正积极从事相关专利申请与临床前期标准化检测试剂盒的开发，旨在通过这些努力加速新型自身抗体在SSc及其他自身免疫疾病领域的临床应用。这一进展不仅能够深化我们对这些复杂疾病机制的认知，推动医学研究边界，而且还预示着向更加精细化、个体化的医疗模式转变。通过精确识别如PRMT5抗体等新型生物标志物，我们可以实现疾病的早期预警、精确诊断及治疗反应的准确预测，为患者定制个性化治疗方案。