Sciene：抗癌药喜树碱可能用于脓毒症的治疗
2016-05-01 孙学军 孙学军博客
炎症是把双刃剑，最基本功能之一是防御微生物入侵。严重炎症（脓毒症）也可以造成血容量不足，导致器官功能衰竭，危害健康甚至生命。脓毒症是导致住院患者死亡的最重要原因之一，只美国每年就有25万患者死于该病，但是对脓毒症，临床上一直缺乏特异性治疗药物。2016年4月28日发表在《科学》一项研究显示，一些抗癌药物喜树碱（Camptothecin）具有控制过度炎症的作用，或许能成为治疗脓毒症的药物。按照这个研
炎症是把双刃剑，最基本功能之一是防御微生物入侵。严重炎症（脓毒症）也可以造成血容量不足，导致器官功能衰竭，危害健康甚至生命。脓毒症是导致住院患者死亡的最重要原因之一，只美国每年就有25万患者死于该病，但是对脓毒症，临床上一直缺乏特异性治疗药物。2016年4月28日发表在《科学》一项研究显示，一些抗癌药物喜树碱（Camptothecin）具有控制过度炎症的作用，或许能成为治疗脓毒症的药物。按照这个研究，我们可以开展更多相关研究，包括对许多慢性炎症相关疾病。
炎症是免疫系统对病原威胁的正常反应，涉及各种化学信号的产生和免疫细胞的激活，中性粒细胞是最早反应的重要炎症效应细胞之一。炎症对控制细菌等病原体具有重要作用，但是炎症也会对身体自身细胞产生危害，而且越严重的炎症反应产生越恶劣的危害。科学家推测，1918－1919年的世界流感大爆发，导致4千万地球人死亡，之所以如此恐怖是因为当时没有控制严重炎症的手段。过度炎症反应也是脓毒症的典型特征，往往是机体免疫系统对感染的过度反应。脓毒症发生后数小时可导致重要器官严重伤害，但治疗脓毒症的手段又非常有限。
纽约西奈山医学院分子生物学家Ivan Marazzi等，最近探索各种细胞如何控制炎症相关基因的表达活性。研究人员先把一种或两种病毒感染人类和小鼠细胞，这些细胞的免疫相关基因开始表达，然后检验一些影响DNA聚合的化合物对这些基因表达的影响，其思路基础是估计这类化合物可能对这些基因表达影响明显。结果发现其中一种化合物喜树碱能明显控制基因表达，喜树碱是一种著名的抗癌药物。喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。1976年中国化学家高怡生等合成消旋喜树碱成功。喜树碱对肠胃道和头颈部癌等有较好的疗效，但对少数病人有尿血的副作用。
喜树碱发挥抗癌作用的分子基础是阻断Ⅰ型拓扑异构酶（topoisomeraseⅠ）。在闭环状双链DNA的拓扑学转变中，要暂时的将DNA的一个链或两个链切断，根据异构体化的方式而分为二个型。切断一个链而改变拓扑结构的称为Ⅰ型拓扑异构酶，通过切断二个链来进行的称为Ⅱ型拓扑异构酶（topoisomeraseⅡ）。这一研究提示，Ⅰ型拓扑异构酶是协助免疫系统对病原体发动攻击的关键分子。
为了证明阻断Ⅰ型拓扑异构酶能控制失控的免疫反应，科学家给动物注射一种细菌毒素诱导脓毒性休克，这是一种严重的脓毒症。然后用不同剂量的喜树碱进行治疗。没有治疗的对照组动物在40小时内全部死亡（0%存活），接受喜树碱治疗的动物90%存活下来。金黄色葡萄球菌是人类脓毒症的常见细菌，喜树碱治疗金黄色葡萄球菌感染小鼠也能达到70%的存活率，未经治疗的感染动物存活率只有11%。对双感染模型，未治疗动物全部死亡，而喜树碱治疗能获得94％的存活率。
密歇根大学免疫病理学家Peter Ward认为，这一研究获得的治疗有效率结果十分令人激动。但是他希望知道这种治疗对其它类型的病原体感染是否同样有效。匹兹堡大学分子生物学家Murat Kaynar也对该研究表示乐观，但是他担心的是，过去许多很理想的动物实验结果无法在临床上获得验证。加州大学洛杉矶分校分子免疫学家Stephen Smale认为，虽然Ⅰ型拓扑异构酶不属于免疫系统特异性酶，但是这一研究提示应该对这种抑制剂的抗炎症效应进行更广泛探索。
喜树碱是Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂抗癌药物的一种，已经被美国FDA授权临床应用。Marazzi说他的小组正在与一家医药公司合作组织对喜树碱治疗脓毒症的临床研究（看人家这效率，一有苗头，医药公司（不是政府）马上就跑过来投入开展临床研究）。虽然这类药物剂量大时可导致出血和感染等问题，但是理论上脓毒症患者治疗只需要小剂量喜树碱，这种副作用几乎不会发生。Marazzi预测，这是一种挽救导致数百万患者死亡的潜在手段。
原始出处：
Rialdi A, Campisi L, Zhao N, Lagda AC, Pietzsch C, Ho JS, Martinez-Gil L, Fenouil R, Chen X, Edwards M, Metreveli G, Jordan S, Peralta Z, Munoz-Fontela C, Bouvier N, Merad M, Jin J, Weirauch M, Heinz S, Benner C, van Bakel H, Basler C, García-Sastre A, Bukreyev A, Marazzi I. Topoisomerase 1 inhibition suppresses inflammatory genes and protects from death by inflammation. Science. 2016 Apr 28. pii: aad7993.
作者：孙学军
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学习了，很好的
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很不错啊
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希望可以突破
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脓毒血症的治疗，但愿突破。
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#抗癌药#
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