Annals Neurology：突触核蛋白，在脑脊液中的和大脑中有何关联？

聚集的α-synuclein（αSyn）是称为Lewy体（LB）和Lewy神经纤维的细胞质包裹体的主要成分，这是Lewy体疾病（LBD）的决定性病理特征，包括帕金森病（PD）和带Lewy体的痴呆（DLB）。此外，在多达50-60%的散发性阿尔茨海默病（AD）病例、96%的家族性PSEN1病例以及10-20%的正常老人的大脑中都发现了充满αSyn的路易体。

图1： 论文封面图

与没有αSyn病理的AD相比，有αSyn病理的AD病例（有时称为AD路易体变体，AD-LBV）呈现出相关的临床差异，如发病年龄较低，死亡年龄较低，妄想、幻觉、运动功能异常和睡眠障碍更严重。

同样，DLB中共有的AD病理学可能会降低患者表现出某些核心特征的可能性，如视幻觉。AD病例中的αSyn病理影响杏仁核、边缘区，并可影响新皮质区，而脑干则不受影响，最近对以杏仁核为主的αSyn病理的AD病例的神经病理研究发现，与PD或DLB中发现的边缘区和新皮质区的αSyn病理相比，αSyn截断和修饰有所不同。

迄今为止，尸检时的神经病理学评估仍然是诊断LBDs的金标准，而体内的αSyn生物标志物一直是一个未满足的需求。最近，αSyn种子扩增法（αSyn-SAAs）（也称为蛋白质错误折叠循环扩增法（PMCA）和实时震荡诱导转换法（RT-QuIC）），已被用于检测CSF和外周组织中错误折叠的αSyn聚集物（αSyn种子），具有显著的诊断准确性。

αSyn-SAA在临床上以及在某些情况下经病理证实的PD和DLB病例的CSF中显示出令人印象深刻的结果，几个独立的小组报告了接近或超过90%的敏感性和特殊性。

然而，αSyn-SAA在经过神经病理学验证的队列中的表现，以及αSyn病变、合并病变和非LBD诊断的不同分布还没有被评估。因此，不同类型的αSyn病理分布是否产生播种活性的差异仍是未知数。

少数研究报告了在临床诊断的AD患者CSF中检测到αSyn种子（一份报告中为5/14或36%，另一份报告中为0/1618），以及临床诊断为AD的患者经病理证实有DLB（11/17或65%）或偶然的Lewy体（2/13或15%）。尽管病例数不多，但这些结果表明，目前的检测方法可能具有不同的敏感性，这可能取决于αSyn-病理分布、共同病理和/或病理αSyn种类。

在这项多中心研究中，美国Oregon Health and Science University的Moriah R. Arnold等人，评估了αSyn-SAA检测死前和死后CSF样本以及接受尸检和神经病理学分析的患者的脑组织中αSyn种子的能力。他们将αSyn-SAA的结果与临床和神经病理数据进行了比较，以确定这种检测方法在合并病理和非LBD诊断中不同分布的αSyn病理的敏感性、特异性、临床和病理的相关性。

αSyn-SAA用于测试119名患有各种临床综合征的受试者的死前CSF样本，并进行了OHSU和UCSD的标准化神经病理学检查（另有56份死后CSF样本可用）。αSyn-SAA也被应用于额叶皮层和杏仁核原液。对αSyn病理分布的敏感性和特异性进行了比较。对αSyn-SAA阳性组和阴性组的临床数据和合并病理进行了比较。

图2：论文结果图

他们纳入了53名无αSyn病理的人和66名有αSyn病理的人（新皮层（n=38）、边缘（n=7）和杏仁核为主的（n=21））。αSyn-SAA的敏感性为97.8%，特异性为98.1%，可从死前CSF中识别边缘/新皮层病变的患者。

检测杏仁核为主的病变的敏感性仅为14.3%。死后CSF和脑组织的αSyn-SAA分析也显示边缘/新皮层病例的样本有较高的检测阳性率。

该研究的重要意义在于发现了: CSF αSyn-SAA在合并病理和非LBD诊断的情况下可靠地识别弥漫性αSyn病理患者的αSyn种子。对大脑匀浆的分析表明，杏仁核中的病理性αSyn可能与额叶皮质中的病理性αSyn不同。αSyn-SAA可能有助于对混合病理的痴呆症进行鉴别诊断。

原文出处：
Arnold MR, Coughlin DG, Brumbach BH, et al. α‐synuclein seed amplification in CSF and brain from patients with different brain distributions of pathological α‐synuclein in the context of co‐pathology and non‐LBD diagnoses. _Annals of Neurology_. Published online July 9, 2022:ana.26453. doi:[10.1002/ana.26453](https://doi.org/10.1002/ana.26453)