Lung Cancer：双免疫新药卡度尼利二线治疗NSCLC临床试验数据解读（AK104-202研究）

肺癌的80%属于非小细胞肺癌，其中70%的非小细胞肺癌在确诊的时候处于晚期（IIIB或IV期），所有非小细胞肺癌中只有不到50%的患者存在驱动基因突变，这部分患者可以使用靶向药治疗，如果是没有靶向药治疗机会只能选择化疗联合免疫治疗。但如果患者使用铂类化疗联合免疫治疗之后，后面的治疗方案就很少了。可选的方案包含多西紫杉醇等化疗药物，但是患者从中获益的概率并不是很高。

为了解决这些治疗上的困境，研究者也是想了很多办法。其中就包含将靶向PD-1和靶向CTLA-4的免疫治疗药物组合起来，有临床证据也表明，CTLA-4和PD-1/L1抑制剂联合使用具有互补作用，相比单纯化疗，这种双免疫治疗药物改善了患者的生存期。Cadonilimab（AK104，卡度尼利）是一种双靶点的免疫药物，可以同时与PD-1和CTLA-4结合，在澳大利亚进行的临床试验结果表明，卡度尼利在多种肿瘤类型里表现出令人鼓舞的抗肿瘤效果和良好的安全性。下面这个研究是评估这款药在肺癌二线治疗的情况，尽管临床试验失败了我们也可以了解一下相关信息。

研究亮点：

• 本研究是首次系统评估抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体（cadonilimab）在既往接受铂类双重化疗或不接受免疫治疗的晚期NSCLC患者中的安全性和有效性的试验。
• 对于队列C中的获得性耐药性患者，与队列B中的原发性耐药性患者（4.9个月）相比，cadonilimab表现出更长的OS（13.1个月），尽管没有ORR益处。有必要区分原发性和获得性耐药的NSCLC患者。
• 在这项试验中，先前以铂为基础的双重化疗和免疫疗法失败的患者接受了卡度尼利单药治疗，中位OS为19.6个月，这表明卡度尼利可能被认为是NSCLC抗PD-1/L1单克隆抗体的晚期治疗。
• 6名（11.3%）患者报告了3-4级治疗相关不良事件。这证明了良好的安全性，可能是组合策略的潜在候选者。

AK104-202是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，旨在评估卡度尼利单药治疗既往接受治疗的晚期NSCLC患者的疗效。该试验在中国的6个中心进行，并在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT 04172454。这项研究是根据国际协调会议《良好临床实践指南》和《赫尔辛基宣言》的原则进行的。该方案由各参与机构的机构审查委员会或独立道德委员会批准。获得所有患者的书面知情同意书。

2019年12月20日至2020年12月17日，中国6个中心共有53名既往接受过治疗的晚期NSCLC患者入组，其中A组30名，B组7名，C组16名。根据统计分析计划，C组的中期分析中没有反应，因此终止了入组，只入组了16名患者。基于卡多尼利单抗单药治疗在队列C中的有限反应，考虑到原发耐药性可能对免疫调节具有内在的难治性，队列B在仅招募7名患者后终止。

Cadonilimab每2周静脉注射一次，剂量为6 mg/kg。继续进行研究治疗，直到确认进展性疾病（PD）、不可接受的毒性或最长24个月，以先发生者为准。在发现第一例放射学PD后，研究者认为仍受益于cadonilimab的患者被允许继续接受研究治疗。该研究包括3个队列，在队列A中，先前基于铂的双联化疗失败且免疫疗法幼稚的患者，在队列B中，先前以铂为基础的双联化学治疗失败且对IO有原发性耐药性的患者，以及在队列C中，先前铂基双联化学疗法失败并对IO产生耐药性的患者。原发性耐药性被定义为患者在6个月内经历了疾病进展，并且在治疗过程中没有达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），而获得性耐药性被描述为患者之前对PD-1/L-1抑制剂的临床益处必须是CR、PR或SD至少6个月。

治疗期间的肿瘤病灶缩小情况

符合条件的上述患者，每2周静脉注射卡度尼利，具体的用药剂量是每公斤体重6毫克。主要评估患者的治疗应答率。治疗的结果是很惨淡，A组患者的治疗应答率是10%，B组和C组的患者没有治疗缓解的病人，因此不得不提前终止招募。

A组、B组和C组患者的中位总生存期分别是19.61个月、4.93个月、13.16个月。其中6名患者出现了三级以上的不良反应事件，包括丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、胸部不适、高血钙症、贫血和输液相关反应。

治疗期间的无进展生存期

总之，尽管该试验没有达到其主要终点，但其潜在的抗肿瘤活性和更好的安全性支持了在NSCLC患者中进一步研究cadonilimab联合方案的可行性。目前正在不同的治疗环境中进行几项试验，包括卡度尼利加化疗作为NSCLC患者的一线治疗（AK104-207，NCT04647344），卡度尼利加安洛替尼治疗晚期NSCLC患者（AK104/208，NCT0464 6330），以及卡度尼利加多西他赛治疗既往免疫治疗失败的NSCLC病人（AK104-215，NCT05215067）。这项研究的结果将有助于为这些试验的分析提供信息，这可能有助于确定cadonilimab在治疗NSCLC中的未来作用。

参考文献：

Y. Zhao, et al., A multicenter, open-label phase Ib/II study of cadonilimab (Anti PD-1 and CTLA-4 bispecific antibody) monotherapy in previously treated advanced non–small-cell lung cancer (AK104-202 study), Lung Cancer . 2023 Aug 29;184:107355. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107355. Online ahead of print.