lncPTSR通过影响细胞内的钙稳态参与肺动脉重塑

2022-02-14 刘少飞 MedSci原创

与质膜钙转运 ATPase 4 (PMCA4) 基因座相邻的 lncRNA,并将其命名为 lncPTSR。它是一种高度保守的核 lncRNA,参与肺动脉高压的重塑过程。

肺动脉高压(PH)是一种以血管重构、原位血栓形成和血管收缩为特征的顽固性疾病。 PH 的常见发病机制是由平滑肌细胞过度增殖介导的血管重塑。 PDGF-BB 是促进这些过程的有效有丝分裂原。 伊马替尼是一种 PDGF 受体拮抗剂,可有效减轻一些人类患者的肺动脉压。 然而,这不是一种最佳方法,因为已观察到它会导致严重的不良事件。 因此,有必要探索具有治疗潜力的分子机制和靶向推定因素。

PASMCs 中的细胞内 Ca2+ 浓度通常在肺动脉高压患者中增加。 2005 年,研究发现长期使用钙通道阻滞剂治疗可显着降低特发性肺动脉高压患者的肺动脉压力和肺血管阻力。在血管平滑肌细胞中,PDGF 信号会触发胞质游离Ca2+浓度的改变。PDGF-BB 刺激猪主动脉平滑肌细胞促进了内质网 Ca2+ ATP 酶的表达和活化,导致细胞进入S期。另外,PMCA4在维持PASMCs的Ca2+稳态以及调节细胞增殖和迁移方面发挥着重要作用。这表明 PDGF-BB 可能通过介导细胞内 Ca2+ 稳态参与 PH 发展,但详细机制尚未彻底研究。

除蛋白质编码基因外,人类基因组中超过 80% 的基因被转录成各种类型的非蛋白质编码转录本,发挥调节作用。其中,lncRNA是一类主要的内源性转录物,长度超过200个核苷酸。已证明 LncRNA 可调节多种疾病的各种病理过程。例如,MALAT1 最初是被认为是许多癌症治疗的有效治疗靶点。此外,先前的报道显示,33 种 lncRNA 在多种血管疾病中调节平滑肌细胞或内皮细胞的功能,19 种 lncRNA 已被证明在 PH 中发挥重要作用。已知 PDGF-BB 是一种有效的用于 PASMC 增生的有丝分裂原。先前的研究表明,在慢性肺动脉高压的发展过程中,PDGF-B、PDGFα/β-受体的上调。据报道,许多 lncRNA 通过 PDGF 介导的信号传导在 PH 发展中发挥重要作用。 LncRPT被PDGF-BB下调,通过调节NOTCH信号通路中notch3和jag1基因以及细胞周期调节基因ccna2的表达参与PASMCs增殖。 TYKRIL 在肺动脉高压期间上调,并通过抑制 p53 的活性来促进血管重塑,p53 是 PDGFβ 受体 (PDGFRβ) 的阻遏物。在这项研究中,我们旨在揭示 lncPTSR 在维持细胞内 Ca2+ 稳态中的功能作用及其在 PH 发展中的参与。

研究结果:

LncPTSR 在大鼠肺动脉中含量丰富,并通过 MEK/ERK 信号通路被 PDGF-BB 下调。

LncPTSR 是一种与 PMCA4 相邻的高度保守的核 RNA。

LncPTSR失调干扰RPASMCs的增殖、凋亡和迁移。

体内 LncPTSR 敲低提升 RVSP 并促进血管重塑。

lncPTSR 的破坏减弱了 PMCA4 的表达并降低了 RPASMCs 中 Ca2+ 的清除能力。

LncPTSR 调节参与 MAPK 信号传导的分子。

总之,这些数据强烈表明 lncPTSR 在 RPASMC 功能障碍和触发血管重塑中起关键作用。 在此过程中,lncPTSR 失调同时导致 [Ca2+]I 增加和激活的 MAPK 信号传导。 然而,这项研究存在局限性。 lncPTSR 在体内的过表达对于进一步确认其生物学功能是必要的。 此外,PDGF-BB如何调节lncPTSR表达以及lncPTSR如何调节PMCA4的详细机制尚不清楚。 需要进一步的研究来回答这些问题。

该研究确定了在缺氧诱导的 PH 大鼠模型中下调的 lncPTSR。 它被 PDGF-BB 通过 PASMC 中的 MEK/ERK 信号传导减弱。 LncPTSR 调节 PMCA4 的表达并有助于细胞内 Ca2+ 稳态。lncPTSR 的破坏通过刺激细胞增殖和迁移来触发肺动脉重塑。

图 7 显示了阐明 lncPTSR 的调节和功能作用的示意图模型。 PDGF-BB/MEK/ERK/lncPTSR-PMCA4 轴可能对 PH 治疗具有强大的益处。 然而,需要额外的研究来验证。

 

参考文献:

Deng L. LncPTSR Triggers Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension by Regulating [Ca2+]i in Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022 Feb 11. doi: 10.1165/rcmb.2020-0480OC. Epub ahead of print. PMID: 35148256.

 

作者:刘少飞



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