肠道菌群紊乱如何影响并加重肺动脉高压？
2022-02-14 刘少飞 MedSci原创
三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 是一种源自肠道微生物菌群的代谢物，可增强多种心血管疾病的血管炎症，并且与三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 代谢相关的细菌群落在肺动脉高压 (PH) 患者中较高。
肺动脉高压（PH）是一种以肺血管阻力增加为特征的进行性疾病，可导致右心衰竭甚至死亡。随着PH靶向药物的开发，PH患者的生存期和生活质量得到了显着改善。目前批准的 PH 药物治疗主要针对三个主要途径：内皮素受体、前列环素和一氧化氮（一氧化氮 (NO)/环鸟嘌呤一磷酸 (cGMP)。最近的临床试验表明，与靶向多种途径的药物联合治疗可带来更好的预后但目前使用的 PH 靶向药物仅有肺血管扩张剂三种，具有一定的临床禁忌症，对慢性肺部疾病引起的 PH 等某些类型的 PH 治疗无效。因此，探索新的治疗方法靶点意义重大，可能为联合治疗提供新的选择，为目前PH靶向药物未获益的患者带来新的希望。
人体是一个“超级有机体”，拥有自己的细胞以及100万亿多种被称为微生物菌群的微生物，在人类健康和疾病中发挥着非常重要的作用。 最近的研究报道，在 PH 动物模型中，粪便物质转移或肠道微生物菌群修饰足以抑制 PH 动物模型中的肺动脉压，这表明肠道微生物菌群有助于 PH 的发展和进展。 对肠道菌群的分析表明，与健康对照组相比，PH 患者与三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 代谢相关的细菌群落组更高。 TMAO作为一种肠道菌群代谢物，近年来被广泛报道可加重动脉粥样硬化、心力衰竭等多种心血管疾病。 然而，TMAO 对 PH 发展的影响尚不清楚。
在本研究中，我们试图确定 (1) PH 患者和动物模型中循环 TMAO 水平是否改变，以及 (2) 微生物群衍生的 TMAO 是否影响 PH 的发展； 并探索潜在的机制。
研究结果：
中高危特发性肺动脉高压 (IPAH) 患者的 TMAO 升高。
在 HPH 小鼠模型中，DMB 降低循环 TMAO 水平并减弱 PH。
在野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压 (PH) 模型中，DMB 治疗可减少循环 TMAO、右心室 (RV) 肥大和肺血管重塑。
RNA 测序揭示了用 DMB 治疗的野葛碱诱导的大鼠肺动脉高压 (MCT-PH) 模型肺中细胞因子-细胞因子受体相互作用、细胞因子和趋化因子信号通路的抑制。
TMAO 通过增强体外巨噬细胞分泌来增加肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移。
总之，这是第一项研究 TMAO 在 PH 中的功能贡献的研究。 在这里，我们发现循环 TMAO 在患有严重 PH 的患者和动物模型中较高，使用 DMB 减少 TMAO 通过减少巨噬细胞的炎症因子分泌来减少肺血管损伤。 尽管几种肺血管扩张器的引入改善了预后，但 PH 仍然是一种具有高死亡率的危及生命的疾病。 TMAO是一种来源于肠道菌群的代谢物，可以通过粪便移植和药物干预来降低TMAO。 由于针对多种途径的联合疗法比单一疗法显示出更多的有益效果，因此减少 TMAO 可能是对当前可能改善 PH 管理的医学疗法的补充。
参考文献：
Huang Y. Gut Microbial Metabolite Trimethylamine N-Oxide Aggravates Pulmonary Hypertension. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022 Jan 31. doi: 10.1165/rcmb.2021-0414OC. Epub ahead of print. PMID: 35100519.
作者：刘少飞
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