PNAS：中山大学高国全团队发现，二甲双胍对KRAS突变型结直肠癌有效
2020-05-30 MedSci原创 MedSci原创
我国研究人员发现，与其他降糖药联合标准系统治疗的糖尿病KRAS突变-mCRC患者相比，使用二甲双胍的患者中位生存时间延长了37.8个月。
对于转移性结直肠癌（mCRC）患者，尽管使用伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗，并联合抗EGFR（表皮生长因子受体）药物治疗，但总体生存率较差，尤其是那些具有KRAS肿瘤基因突变的患者。
在许多实验中，二甲双胍作为一种潜在的新型抗肿瘤药物已被报道，但其治疗活性至今尚不明确，且存在争议。
令人振奋的是，我国研究人员发现，与其他降糖药联合标准系统治疗的糖尿病KRAS突变-mCRC患者相比，使用二甲双胍的患者中位生存时间延长了37.8个月。
相比之下，二甲双胍不能改善野生型KRAS基因mCRC患者的生存期。
有趣的是，在原代细胞培养物和患者衍生的异种细胞中，二甲双胍在KRAS突变的mCRC细胞中优先积累，但不在野生型细胞中积累，这与它在KRAS突变的mCRC中的显著功效是一致的。
从机理上讲，突变的KRAS肿瘤蛋白高甲基化，并抑制多药和毒性化合物外排泵1（MATE1）的表达。MATE1是一种通过上调DNA甲基转移酶1（DNMT1），将二甲双胍从肿瘤细胞中排出的特异性泵。
因此，该研究结果提供了KRAS基因突变的mCRC患者从二甲双胍治疗中获益的证据，而靶向MATE1可能为改善二甲双胍的抗癌反应提供了一种策略。
原始出处：
Jinye Xie et al. Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with the KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1. PNAS (2020). DOI:https://doi.org/10.1073/pnas.1918845117
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