盘点：近期前列腺癌与治疗进展（八）

【1】Eur Urol Focus：前列腺癌局部治疗的候选患者研究

前列腺癌（PCa）导致的全球伤残损失健康生命年（YLD）高于其他癌症。YLD部分是由手术相关的残损来估计的。指南推荐的全腺治疗常常伴随着短期和长期的并发症。在前瞻性系列研究中，局部疗法（FT）的早期至中期功能结果显示比前列腺切除术具有更少的副作用（在功能恢复后：垫子的使用2% vs. 20%；勃起不足以插入的病人16% vs. 65%）。局部治疗技术包括不同的能量来源，如高强度聚焦超声（HIFU；经直肠与经尿道）、不可逆电穿孔、冷冻疗法、激光消融、近距离治疗和血管靶向光动力疗法，并且还正在不断发展。

在局部前列腺癌中，局部治疗（FT）副作用可接受，是介于积极监测和传统全腺治疗之间的一种选择。共识声明推荐了基于靶向磁共振成像（MRI）和系统联合活检的合格标准。

近期，研究人员分析了经活检证实的PCa男性中符合FT标准的人数，从而来估计FT的未来潜力，并判断不同能量来源治疗方法的潜力。

研究包括了来自德国六家三级转诊医院和一家门诊部的经活检证实的PCa患者，他们接受了基于软件的联合活检。根据PI-RADS v2，前列腺成像报告和数据系统（PI-RADS）病变≥3的男性纳入研究中。研究人员总共分析了2371名患者。根据共识标准（国际泌尿外科学会[ISUP]分级≤2级的活检证实的单灶性病变，前列腺特异性抗原[PSA]≤15ng/ml，预期寿命大于10年），303名患者（12.8%；ISUP 1：n=148 [6.2%]；ISUP 2：n=155 [6.5%]）是FT的可能候选者。最高PSA水平<10ng/mL进一步排除了这些男性患者中的60人（2.5%）。半消融的合格比例略高（16.2%）。单灶性病变（n=288）在前列腺内分布均匀（前部[31%]、顶部[29%]和背侧[36%]）。

综上所述，在遵守共识声明的情况下，只有少数PCa患者有可能成为FT的候选人。肿瘤定位的分布表明需要采用不同的能量模式来保证最佳的FT治疗效果。

【2】Eur Urol：放疗复发的高风险前列腺癌的临床进展模式

超过50%的高风险前列腺癌男性患者 (HRPCa)（格里森4-5级疾病，或者临床T分期3-4级或前列腺特异性抗原（PSA）>20ng/ml）在长期随访中会出现生化复发(BCR)。放疗（RT）后的BCR称为 "放射性复发"，目前定义为与RT后最低PSA水平相比上升2ng/ml，并可能存在局部、区域或远处的疾病。可能代表局部、区域或远处的疾病。治疗的方法包括观察、雄性激素阻断治疗（ADT）、转移靶向治疗和局部抢救性治疗 ，但由于缺乏前瞻性研究和对放射性复发性HRPC本质的了解，治疗方法的选择仍旧没有针对性。

近期，有研究人员评估了HRPCa患者BCR后的临床结果，他们接受了体外放射治疗（EBRT）或 EBRT+BT）治疗。

为了更好地了解其临床过程，研究人员评估了1997年至2015年15家机构的978名放疗复发HRPCa男性患者的远处转移率（DM）和前列腺癌特异性死亡率（PCSM），他们之前接受了外照射放射治疗（EBRT，n=654，67%）或EBRT+近距离治疗（EBRT + BT，n=324，33%）。在没有死亡的男性中，放疗后的随访时间中位数为8.9年，生化复发（BCR）后的随访时间中位数为3.7年。在EBRT后，分别有21名和390名男性接受了局部和全身治疗，在EBRT+BT后分别有8名和103名男性接受了局部和全身治疗。总的来说，有435名男性发展为DM，其中248人在BCR后1年内发现。从复发时间来衡量，EBRT和EBRT+BT的5年DM率分别为50%和34%。从BCR方面衡量，5年的PCSM率分别为27%和29%。发展为BCR的时间间隔与DM（p<0.001）和PCSM（p<0.001）独立相关。

放疗后复发的高风险前列腺癌是一种侵袭性疾病实体，会扩散到身体的其他部位（转移）。约60%的转移发生在1年内。这些患者中约有30%死于前列腺癌。这些数据表明，放疗复发性HRPCa具有侵袭性的自然史，DM在BCR后早期就有临床表现。这些发现强调了前期风险评估和HRPCa复发时及时进行系统评估的重要性。

【3】Eur Urol Focus：非转移性前列腺癌根治术后尿失禁的患者和肿瘤相关预后因素分析

非转移性前列腺癌（PCa）患者最常见的一线治疗方法之一是根治性前列腺切除术（RP）。尿失禁（UI）是功能性并发症之一，且术后12个月时的UI率为4%至31%。已报道的术后UI率的差异可能与患者和外科医生层面的多种术前、术中和术后因素有关。但是目前人们对这些风险因素的了解有限。尿失禁（UI）通常发生在根治性前列腺切除术（RP）后，但目前还不清楚哪些因素会增加UI发生的风险。

近期，有研究人员对根治性前列腺切除术后UI的患者和肿瘤相关的预后因素进行系统回顾。主要结果是RP后3个月内的UI发生情况，次要结果包括RP后3-12月和≥12月的UI发生情况。

他们检索了1990年1月至2020年5月的数据库，包括Medline、EMBASE和CENTRAL。研究纳入了在单变量或多变量分析中报告了与患者和肿瘤相关的预后因素的研究，并排除了手术因素。并使用预后研究质量（QUIPS）工具进行偏倚风险（RoB）和混杂因素评估。在可能的情况下，研究人员对所有的预后因素都进行了随机效应元分析。

分析共纳入了119项研究（5项随机对照试验，24项前瞻性研究，88项回顾性研究，2项病例对照研究），涉及131379名患者。研究参与和混杂因素的RoB较高；统计分析、研究减员和预后因素测量的RoB为中度至高度；结果测量的RoB较低。RP后3个月内的术后UI的重要预后因素是年龄（每增加1岁的OR为1.04，95%CI为1.03-1. 05）、膜性尿道长度（MUL；每增加1毫米的OR为0.81，95%CI为0.74-0.88）、前列腺体积（PV；每增加1毫升的OR为1.005，95%CI为1.000-1.011）以及Charlson合并症指数（CCI；OR为1.28，95%CI为1.09-1.50）。

综上所述，年龄增大、MUL较短、PV较大和CCI较高是RP后3个月内UI发生的独立预后因素，除CCI外，其他因素在3-12个月内仍具有预后作用。

【4】Front Pharmacol：通过转录组学和网络特征预测前列腺癌的协同药物组合研究

在过去的几十年里，药物开发一直以一个靶标对应一个药物的策略为主。尽管靶向治疗极大地改变了癌症的治疗方法，但将药物局限于单一靶点的做法缺乏考虑致病因素的复杂性。此外，由于基因的异质性变异和功能冗余，癌细胞很容易通过激活其他途径对单一药物产生抗性。相反，组合疗法在克服耐药性、减少毒性和提高疗效方面表现出了明显的优势，因此引起了研究人员和药物公司的极大兴趣。

前列腺癌（PRAD）是癌症相关死亡的一个主要原因。由于总是快速出现耐药性，目前的单一疗法疗效有限。联合治疗可以为解决这一问题提供一种方案，即能够增强治疗效果，降低细胞毒性，并延缓抗药性的出现。

然而，要从数以百万计的可能性中挑选出有协同作用的组合，实验方法的成本和劳动强度将会很高。因此，非常希望能够探索到其他有效的策略来协助实验研究。

基于以上情况，近期有研究人员构建了基于转录组学和网络的预测模型，以快速筛选出治疗前列腺癌的可能药物组合，并通过体外实验进一步评估其性能。研究人员基于转录组学的方法筛选出九种可能的组合。然而，基于网络的方法至少对三种药物组合给出了差异。进一步的实验结果表明，三个含有多西他赛的组合具有剂量依赖性，并证实了基于转录组学的模型所预测的其他六个组合的协同作用。对于基于网络的预测，体外试验的结果与两个组合（即米托蒽醌-环庚二烯和卡巴他赛-环庚二烯）预测结果相反。

综上所述，对于前列腺癌，在药物组合协同作用预测方面，基于转录组学的方法优于基于网络的方法，这为药物组合筛选计算方法的选择提供了指导。更重要的是，他们发现了六个组合（三个含米托蒽醌的组合和三个含卡巴他赛的组合）是有希望协同战胜前列腺癌的候选药物。

【5】Eur Urol：异时性转移激素敏感性前列腺癌男性中恩杂鲁胺和雄激素阻断疗法治疗的总生存率研究

在患有转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的男性中，有着明确的临床亚组，且其预后各不相同。一个极端例子是在最初诊断时患有mHSPC的男性，如果只用睾酮抑制治疗，总生存期中位数约为3年。相比之下，最初出现局部前列腺癌（异时性）和那些在计算机断层扫描（CT）和骨扫描上表现为 "低容积 "疾病的男性，其中位OS约为8年。在睾酮抑制治疗的基础上加入多西他赛、阿比特龙、阿帕鲁胺或恩杂鲁胺，能够增加男性mHSPC的OS益处。因此，患者和临床医生共同决策来决定将这些系统性药物中的哪一种用于一线治疗。此外，新发低容量mHSPC患者，如果在抑制睾丸激素的同时再进行前列腺放射治疗，也会产生OS益处。

最初诊断为局部前列腺癌而后来出现异时性转移的男性，其预后要好于最初诊断就是转移性疾病的男性，而且在常规影像学上往往疾病负担较轻。有些人的疾病适合针对淋巴结或骨转移的转移治疗，因为目前没有报道联合系统治疗的OS益处。

近期，研究人员报告了ENZAMET试验中期分析中初步诊断为 "M0"的患者数据，幸存者的中位随访时间为34个月。诊断时1125名患者中有312名（28%）归类为M0。根据CHAARTED标准，312名患者中有205名（66%）在参与研究时患有低容量疾病。在所有异时性转移激素敏感性前列腺癌患者中，加入恩杂鲁胺治疗后，OS的HR为0.56（95%CI：0.29-1.06），而低容量亚组中HR（OS）为0.40（95%CI：0.16-0.97）。在所有有异时性转移的患者中，不使用恩杂鲁胺的3年OS为83%，使用恩扎鲁胺的3年OS为89%；而在低容量亚组中则分别为83%和92%。因此，应考虑对这些男性进行加强激素治疗。

综上所述，他们首次展示了在抑制睾丸激素的基础上加入恩杂鲁胺或阿帕鲁胺等药物治疗可以提高癌症复发男性生存率的强有力证据。

【6】Eur Urol Oncol：雄激素阻断疗法与多西他赛联用治疗高风险生化复发前列腺癌

局部前列腺癌患者根治性前列腺切除术后的生化复发（BCR）率为15-30%，其中三分之一的患者在常规影像学上有可见病变。尽管放射治疗（RT）加上或不加上雄激素阻断治疗（ADT）可以治愈一部分患者，但治疗方法仍不确定。预后因素（包括高Gleason评分、从手术到前列腺特异性抗原（PSA）再次恶化的时间短，以及PSA翻倍时间（PSADT）短）可以确定哪些男性有全身扩散和疾病死亡的高风险。

对于前列腺切除术后的高风险生化复发（BCR）患者，目前尚无标准的治疗方法。近期，有研究人员评估了在雄激素阻断疗法（ADT）中加入多西他赛是否能改善高风险BCR患者的无进展生存期（PFS）。

TAX3503是一项多中心的3期试验，对高风险BCR患者随机进行18个月的ADT治疗（加或不加多西他赛）（75mg/m2 q3w，10个周期）。入选标准包括单纯前列腺切除术后或术后放疗后前列腺特异性抗原（PSA）≥1.0ng/ml，PSA翻倍时间≤9个月，以及计算机断层扫描和骨扫描未发现转移。研究的主要终点是睾酮恢复到非去势水平（睾酮>50ng/dl）后的PFS。次要终点包括睾酮恢复的时间、总生存期（OS）、生活质量和安全性。

2007年9月至2011年5月期间，共有413名患者分配到ADT±多西他赛治疗。2012年，在完成应计和治疗后，赞助者撤回了对他们研究的支持。2013年，研究人员建立了一个登记册以确保主要终点。最后分析的数据来子原始试验和注册中心。在中位数为33.6个月的随访中，260名患者的睾丸激素恢复，且各组之间产生的情况相似。ADT加多西他赛对睾酮恢复人群的PFS（中位数26.2个月 vs 24.7个月）（218名，HR 0.80，95%CI 0.61-1.04）和意向治疗人群的OS（中位数未达到，HR 0.51，95%CI 0.23-1.10）有非临床意义的改善。在ADT加多西他赛组，≥3级的不良事件发生得更频繁（48.0% vs 10.8%）。

综上所述，TAX3503没有证明在高风险BCR患者的ADT治疗中加入多西他赛具有显著的益处。另外，睾丸激素的恢复不受多西紫杉醇加入ADT治疗的影响。

【7】BJU Int：前列腺切除术和盆腔淋巴结清扫术后淋巴囊肿明显减少

目前欧洲泌尿外科协会（EAU）的前列腺癌（PCa）指南建议，当估计的淋巴结阳性风险超过5%时，应对高风险和中风险患者进行扩展盆腔淋巴结清扫（ePLND）。事实上，尽管ePLND有着较高的并发症发生率，ePLND可以发现传统影像学或有限PLND（lPLND）所不能发现的转移。PLND后的临床症状性淋巴囊肿(SLC)或长时间的淋巴泄露发生比率为1.6%-31.6 %。

为了减少症状性淋巴囊肿（SLC）的风险，近期，有研究人员提出了一种使用腹腔穿刺的技术，使淋巴液排入腹腔。因为开放式耻骨后根治性前列腺切除术（ORP）和盆腔淋巴结清扫术（PLND）后形成SLC是一个常见的不良事件。

研究人员鉴定了2018年7月至2019年11月期间接受ORP与PLND的1513名患者。其中，307名患者（20.3%）接受了腹腔穿刺，1206名（79.7%）没有进行穿刺。他们通过单变量和多变量逻辑回归模型（MLR）分析了淋巴囊肿的比率和干预的必要性。同时，还进行了倾向性评分匹配。

参与群体的中位年龄为65岁（四分位数范围（IQR）：60-70岁）。切除的淋巴囊肿的中位数为16个（IQR：10-22），其中穿刺组与非穿刺组的中位数分别为22个和14个（p<0.001）。总的来说，189名患者（12.5%）在ORP手术后诊断为淋巴瘤，其中包括穿刺组的21名患者（6.8%）和非穿刺组的168名患者（P=0.001）。有70名患者（4.7%）的淋巴囊肿需要进一步干预，且归类为Clavien-Dindo IIIa/b。其中穿刺组中比例较小（2.9% vs. 非穿刺组的5.0%，P<0.001）。另外，研究人员没有发现Clavien-Dindo IV或V类并发症，特别是没有观察到与腹腔穿刺有关的腹部并发症。在MLR中，腹膜穿刺与淋巴囊肿风险的降低有关（OR：0.33，95%CI：0.2-0.5，P<0.001）。倾向评分匹配后也显示了风险有所降低（OR：0.38，95%CI：0.21-0.68，p=0.001）。最后，需要治疗的人数为14人。

综上所述，腹膜穿刺可能会降低ORP与（扩展）PLND后的SLC率。因此，它应该是手术策略中的一部分。