【柳叶刀血液学】罗特西普对比ESA治疗未经ESA治疗的输血依赖较低危MDS的3期研究结果

罗特西普

红细胞生成刺激剂（ESA）是较低危MDS患者的贫血的常见治疗，但有效率仅30-40%且容易复发。尤其是对于血清促红细胞生成素浓度升高的患者(血清促红细胞生成素>200 U/L)和需要输红细胞的患者反应率非常低，治疗方案很少。

国际性3期COMMANDS研究在未经红细胞生成刺激剂治疗的输血依赖较低危MDS中对比罗特西普与epoetin alfa，该研究预先计划的中期分析显示，对于输血依赖、未经红细胞生成刺激剂治疗的较低危骨髓增生异常综合征（MDS）的患者的贫血，罗特西普比红细胞生成刺激剂epoetin alfa更有效。《The Lancet Haematology》近日报告了该研究的主要分析结果。

研究结果

COMMANDS是一项3期、开放标签、随机对照研究，在26个国家的142家中心开展，纳入≥18岁的极低危、低危或中危(根据IPSS-R) MDS，其他条件包括输血依赖、未经红细胞生成刺激剂（ESA）治疗、血清促红细胞生成素浓度低于500U/L。患者随机分配(1:1)接受罗特西普(1.0-1.75 mg/kg体重，皮下注射，每3周1次)或epoetin alfa (450-1050 IU/kg体重，皮下注射，每周1次；最大总剂量80000国际单位)，治疗至少24周。主要终点为意向治疗人群的摆脱红细胞输血依赖持续至少12周且平均血红蛋白增加至少1.5 g/dL(1-24周)，安全人群包括所有接受过至少一剂治疗的患者。

共纳入363例患者并随机分配：182例(50%)使用罗特西普, 181例(50%)使用epoetin alfa。中位年龄为74岁(IQR 69-80)，女性162例(45%)，男性201例(55%)。基线血红蛋白浓度中位数为7.8g/dL，输血负担中位数为3.0单位/ 8周。大多数患者输血负担较低(229[63%]需要<4单位/8周vs 134[37%]需要≥4单位/ 8周)、血清促红细胞生成素浓度较低(289[80%]为≤200U/L  vs 74[20%]为>200至<500 U/L)、SF3B1突变(215[59%]突变 vs 137[38%]未突变)、环状铁粒幼红细胞阳性(263[73%]阳性 vs 99[27%]阴性)。

罗特西普组中位随访17.2个月，epoetin alfa组随访16.9个月；罗特西普组达到主要终点的患者比例显著更高(60% vs 35%)；共同风险差异（common risk difference，CRD）对有效率的影响为25.4%，p<0.0001；风险比3.1)。

关键次要终点方面，罗特西普组的反应率也显著较高。在第1至24周期间，罗特西普组和epoetin alfa组的HI-E≥8周的比例分别为74%和53%（CRD反应率为21.5%，P<0.0001；OR=2.8）。在至少24周(1-48周)内，罗特西普组的摆脱红细胞输血依赖率显著高于epoetin alfa组(64% vs 42%，p<0.0001，OR=2.7)。在摆脱红细胞输血依赖方面，在至少24周（第1-48周）的亚组分析中，无论基线输血负担、血清促红细胞生成素浓度或SF3B1突变状态如何，罗特西普组的比例都更佳。在环状铁粒幼红细胞阳性患者中，罗特西普组的反应率也优于epoetin alfa组；而环状铁粒幼红细胞阴性患者相似。

摆脱输血依赖的持续时间，罗特西普组为126.6周，epoetin alfa组为89.7周 (HR=0.61，p=0.026)。

安全性分析的中位随访时间为罗特西普组21.4个月，epoetin alfa组20.3个月。治疗期间发生的3-4级不良事件发生率，罗特西普组和epoetin alfa组分别为64%和52%。罗特西普组（n=182)常见的3-4级治疗不良事件包括高血压(19例[10%])、贫血(18例[10%])、肺炎(10例[5%])、晕厥(10例[5%])、中性粒细胞减少症(9例[5%])、血小板减少症(8例[4%])、呼吸困难(8例[4%])和骨髓增生异常综合征(6例[3%])；epoetin alfa组(n=179)包括贫血(14例[8%])、肺炎(14例[8%])、中性粒细胞减少症(11例[6%])、骨髓增生异常综合征(10例[6%])、高血压(8例[4%])、铁超载(7例[4%])和COVID-19肺炎(6例[3%])。两组中最常见的严重治疗不良事件为肺炎(罗特西普组9例[5%]和epoetin alfa组13例[7%])和COVID-19(8例[4%]和10例[6%])。中期分析中报告了一例与罗特西普相关的死亡(由于急性髓性白血病)。

总结

COMMANDS研究的主要分析显示，与epoetin alfa相比，罗特西普摆脱红细胞输血依赖的持续时间更长、红细胞反应率更高，证实了中期分析的结果。此外，各患者亚组中也观察到罗特西普在主要终点反应和摆脱红细胞输血依赖持续至少24周方面的疗效，包括环状铁粒幼红细胞阴性患者。安全性数据与先前关于罗特西普治疗骨髓增生异常综合征的研究一致，随着时间的推移疲劳和虚弱的发生率降低。

罗特西普是未经ESA治疗的、输血依赖、较低危骨髓增生异常综合征的新标准治疗。与epoetin alfa相比，罗特西普可显著改善患者摆脱红细胞输血依赖和血液学反应，且在各患者亚组中均观察到获益。

参考文献

Porta MGD, et al. Luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): primary analysis of a phase 3, open-label, randomised, controlled trial.Lancet Haematol . 2024 Jul 19:S2352-3026(24)00203-5. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00203-5.