Blood:尼洛替尼联合PD-L1阻滞可逆转CD4+T细胞耗竭预防B-ALL复发

2022-08-19 MedSci原创 MedSci原创

酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼联合PD-L1阻滞可逆转CD4+T细胞耗竭,进而预防B 细胞急性淋巴细胞白血病的复发

得益于嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和双特异性 T 细胞接合器的出现,急性淋巴细胞白血病患者的预后得到了显著改善;尽管取得了这些进展,但仍有一部分患者会复发。T 细胞衰竭最近被认为是这些患者复发的重要驱动因素。

事实上,CD4+ T 细胞表型衰竭可以预测 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 的复发和较差的总生存率。因此,对抗 T 细胞衰竭的疗法,如免疫检查点封闭,可改善白血病免疫监测和预防复发。

在该研究中,研究人员利用 Ph+ B-ALL小鼠模型和人骨髓活检样本来评估 CD4+ T细胞耗竭的基本性质,以及联合抗 PD-L1 为基础的检查点封闭和靶向 BCR-ABL 癌蛋白的酪氨酸激酶抑制剂的临床前治疗潜力。


不同分组小鼠的生存预后

单细胞 RNA 测序分析显示,B-ALL 诱导出了 CD4+ T细胞的一个独特亚群,同时具有细胞毒性和辅助功能。酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼和抗 PD-L1 的联合治疗显著改善了白血病小鼠的长期生存情况

在治疗前清除CD4+ T细胞会完全消掉生存益处,这提示 CD4+ T细胞是保护性抗白血病免疫反应的关键驱动因素。此外,使用抗 PD-L1 治疗会导致具有上述辅助/细胞毒性表型的白血病特异性CD4+ T 细胞出现克隆扩增,以及衰竭标志物的表达减少。

综上,该研究结果支持在临床试验中使用PD1/PD-L1检查点阻滞剂的尝试,并强调了CD4+ T细胞功能障碍在限制内源性抗白血病反应中的重要性。

 

原始出处:

Tracy Sean I,Venkatesh Hrishi,Hekim Can et al. Combining nilotinib and PD-L1 blockade reverses CD4+ T-cell dysfunction and prevents relapse in acute B-cell leukemia.[J] .Blood, 2022, 140: 335-348. https://doi.org/10.1182/blood.2021015341



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