血液恶性肿瘤中CAR-T细胞疗法的联合策略

CAR-T细胞疗法是一种突破性的癌症治疗方法，特别是在治疗血液恶性肿瘤方面取得了显著成功，但其单药治疗在某些情况下也面临挑战，包括治疗耐受性和部分患者面临的肿瘤复发和耐药等挑战。B-ALL的复发率在10%到30%之间，DLBCL的复发率可达50%。

CAR-T治疗耐药和复发的机制包括抗原逃逸、CAR-T细胞耗竭和免疫抑制性微环境：抗原逃逸指肿瘤细胞表面抗原逃逸，阻止有效识别和破坏；CAR-T细胞耗竭指抑制性受体(PD-1、TIM-3、LAG-3、CTLA-4)在CAR-T细胞上的表达增加，导致细胞耗竭，抗肿瘤功能降低；免疫抑制性微环境指肿瘤微环境包含免疫抑制细胞(TAMS、Tregs、髓源性抑制细胞)、细胞因子(TGF-β、IL-10)和细胞外基质，它们抑制免疫细胞、削弱CAR-T细胞功能、阻碍浸润，肿瘤细胞本身也消耗氧气和葡萄糖，造成营养剥夺和缺氧，进一步降低CAR-T细胞的活性。

为了克服这些挑战，策略之一是将CAR-T细胞与其他治疗方法联合起来，以提高治疗效果。这些联合方案可协同增强CAR-T细胞的抗肿瘤作用，并通过不同的机制全面靶向肿瘤，提高患者的缓解率和生存率。联合方案具体包括：

①CAR-T细胞联合BTK抑制剂，抑制B细胞信号通路中的BTK，减少恶性B细胞增殖。

②CAR-T细胞联合PI3K抑制剂，通过抑制PI3K信号通路干扰肿瘤细胞的生长和存活。

③CAR-T细胞联合BCL-2抑制剂，通过抑制BCL-2蛋白促进肿瘤细胞凋亡。

④CAR-T细胞联合γ-分泌酶抑制剂，通过抑制γ-分泌酶，抑制肿瘤细胞表面BCMA的脱落。

⑤CAR-T细胞联合来那度胺，募集E3泛素连接酶CRL4CRBN，诱导IKZF1和IKZF3降解。

⑥CAR-T细胞联合PD-1/PD-L1抑制剂，阻断PD-1/PD-L1信号通路，对抗肿瘤细胞的免疫逃避机制。

⑦CAR-T细胞联合放疗，直接杀伤肿瘤细胞，增强CAR-T治疗的有效性。

⑧CAR-T细胞联合造血干细胞移植，重建患者的免疫系统，支持CAR-T细胞的持续抗肿瘤活性。

CAR-T细胞与化疗、免疫检查点抑制剂、靶向药物、放疗、HSCT和其他治疗联合使用可增强CAR-T细胞的抗肿瘤作用，通过多种机制全面靶向肿瘤，提高患者的缓解率和生存率，为加强CAR-T细胞疗法的临床应用提供新的策略。但尚缺乏不同联合治疗的安全性和耐受性的对比，这也是未来研究确定最合适的联合治疗的起点。此外也有必要优化CAR-T联合治疗方案，以适应患者的不同需求，包括时间、剂量和治疗后管理。随着科学技术和临床经验的不断进步，CAR-T细胞联合治疗有望在未来发挥越来越重要的作用，进一步改善血液系统恶性肿瘤患者的治疗效果和生存前景。

参考文献

Zhou D, et al. CAR-T cell combination therapies in hematologic malignancies.Exp Hematol Oncol . 2024 Jul 18;13(1):69. doi: 10.1186/s40164-024-00536-0.