ASCO 2011: 结直肠癌临床研究新进展

　　局部晚期直肠癌（新）辅助治疗: 卡培他滨疗效不劣于5-FU

　　■ 研究链接 1

　　卡培他滨联合奥沙利铂在直肠癌术前放化疗中的影响：NSABP R-04研究。

　　在可切除的局部晚期直肠癌的术前放化疗中，何种化疗方案为最佳一直是大家关心的问题。

　　NSABP R-04研究比较了5氟尿嘧啶（5-FU）±奥沙利铂（OX）与卡培他滨（CAPE）±OX 4种方案在Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术前与放疗同步化疗的效果。

　　从现有结果来看，5-FU和卡培他滨组在病理完全缓解率（pCR）、保肛率（SSS）和手术降期率（SD）等指标上未见差异。增加奥沙利铂并没有改善上述指标，且出现了更多的不良反应。有关局部控制率和无病生存（DFS）结果将在2013年公布。

　　有关奥沙利铂在直肠癌术前新辅助治疗中的价值，目前已发表的研究大多持否定态度。是否奥沙利铂本身不具有放疗增敏作用？还是没有找到奥沙利铂的合适剂量？或是奥沙利铂仅适用于某些人群，例如分期更晚的人群？这些都是大家感兴趣的问题。

　　此外，局部晚期直肠癌的术前分期诊断，现推荐使用磁共振成像（MRI）。但是在很多研究，包括该研究中，并未使用MRI作为术前分期诊断指标，这对判断降期会带来影响。

　　■ 研究链接 2

　　比较卡培他滨和5-FU在局部晚期直肠癌（新）辅助放化疗中的疗效：一项随机、Ⅲ期临床研究的长期结果。

　　基于在结肠癌术后辅助化疗研究中，卡培他滨疗效不劣于5-FU；在晚期结直肠癌治疗研究中，CAPOX（CAPE＋OX）不劣于FLOX（5-FU＋OX）方案；以及前期研究中证实，卡培他滨有放疗增敏的作用等既往研究结果，德国研究者设计了这项2×2围手术期辅助治疗的随机对照Ⅲ期临床研究，入组392例18岁以上、Ⅱ/Ⅲ期局部晚期直肠癌患者,随机分为A组（CAPE）或B组（5-FU），又根据放化疗的时间每组分为两层（SⅠ组：术后辅助放化疗；SⅡ组：术前新辅助放化疗）。

　　结果显示，CAPE组较5-FU组血液学毒性发生率低，而腹泻、乏力和手足综合征发生率高。在SⅡ组，术后病理显示CAPE组较5-FU组有较多的降期表现，但无显著意义（pCR：13.5% 对5.4%；ypN阴性：71.2% 对 56.8%；pypT0-2：53.9% 对39.2%）。

　　随访52个月后，两组的局部复发（LR）率相近（6.1% 对7.2%），CAPE组远处转移率显著低于5-FU组（18.8% 对27.7%）。作为首要终点指标的总生存（OS），CAPE组显示出不劣于5-FU组的边际优势（5年OS：75.7% 对66.6%）。CAPE组3年DFS 显示出明显优势（75.2% 对66.6%）。令人感兴趣的是，研究者发现CAPE组出现手足综合征的患者较其他患者（CAPE组未出现手足综合征的患者以及5-FU组的所有患者）在DFS和OS上都有明显的提高（DFS 83.2%；OS 91.4%）。

　　该Ⅲ期研究证实，在局部晚期直肠癌的围手术期治疗中，卡培他滨不劣于5-FU，并为卡培他滨替代5-FU在局部晚期直肠癌中的治疗地位提供了高级别的循证医学证据。

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　　Ⅱ期结肠癌辅助化疗：奥沙利铂未带来显著获益

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　　Ⅱ期结肠癌中奥沙利铂辅助治疗的价值——基于4项NSABP研究的荟萃分析。

　　Ⅱ期结肠癌中奥沙利铂的辅助治疗是否获益一直是有争议的问题。尽管有研究提出高危Ⅱ期患者使用奥沙利铂可以获益，但是对于高危的定义并不一致。该研究将“高危”因素定义为：术前有穿孔，原发肿瘤T4期，检测淋巴结<12个。

　　由于没有针对Ⅱ期结肠癌辅助化疗的独立研究，本研究将NSABP中4项有关结肠癌辅助化疗的研究（C-05、06、07、08）进行荟萃分析。在抽取的Ⅱ期结肠癌样本的数据中，仅用5-FU和5-FU联合奥沙利铂的患者OS、DFS以及至复发时间（TTR） 无差异。在高危Ⅱ期人群中，奥沙利铂并未带来显著获益。考虑奥沙利铂的神经毒性给患者带来长期的生活质量的困扰，其辅助化疗期望的生存获益并不具有很大的临床价值。

　　该研究从临床需要出发，运用统计学的方法，对临床问题进行阐述，符合循证医学的范畴，有临床应用的价值。由于是对原始研究的二次分析，因此原始研究本身的质量直接影响荟萃分析的科学性。4项研究中只有C-07是随机接受含或不含奥沙利铂的方案，余三项研究只是抽取其中符合本研究要求的人群，并非随机化结果，因此基线结果会产生一定偏倚。其次，对于“高危”的定义，现在的观点除了临床因素，还要考虑DNA错配修复蛋白基因（MMR）表达状态。因此，对于奥沙利铂在Ⅱ期结肠癌辅助治疗中的价值，今后可能还会有更多的观点。

　　转移性结直肠癌一线治疗：帕尼单抗改善KRAS野生型患者预后

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　　PRIME研究最终结果：帕尼单抗联合FOLFOX4作为转移性结直肠癌一线治疗的Ⅲ期随机研究。

　　帕尼单抗是全人源化的表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体。比较FOLFOX4 [5-FU＋OX＋亚叶酸钙] ±帕尼单抗一线治疗转移性结直肠癌疗效的Ⅲ期随机研究（PRIME），在本次ASCO大会上公布了最终结果。

　　报告根据入组人群的KRAS状态对研究主要终点（PFS）和次要终点 [OS、客观有效率（ORR）及安全性] 进行分析（详见下表）。1183例患者随机进入帕尼单抗联合FOLFOX4组（帕尼组，593例）或FOLFOX4组（化疗组，590例）。93%患者的组织标本进行了KRAS检测。

　　在KRAS野生型患者中，帕尼组PFS较化疗组有显著改善，但在KRAS突变型患者中观察到相反的结果。

　　同样，在KRAS野生型患者中，帕尼组OS较化疗组有改善，但无显著意义。分析原因，研究者认为疾病进展后，化疗组有更多的患者使用了EGFR单抗，导致两组最终OS没有明显差异。在KRAS突变型患者中，帕尼组OS与化疗组没有显著差别，似乎帕尼组有更差的OS。

　　在ORR方面，帕尼单抗在KRAS野生型患者中显示出更好的疗效，但在突变型患者中两组ORR均较低且相近。

　　研究者进一步对仅有肝转移的KRAS野生型患者进行了分析，帕尼组肝转移灶的R0切除率为28%，化疗组为18%。

　　同时，使用帕尼单抗的患者，其皮疹严重程度与疾病预后相关，皮疹2~4级较0~1级的患者有显著的PFS和OS的延长（PFS：11.3个月对6.1个月；OS：27.7个月对11.5个月）。

　　该研究结果再一次提示，在使用EGFR单抗时，KRAS状态是非常重要的一个预测因素。同时，研究结果也给我们带来了新的思考。在EGFR单抗用于转移性结直肠癌一线治疗的研究中（限于KRAS野生型），以往两项有关西妥昔单抗联合奥沙利铂方案的Ⅲ期临床试验（NORDICⅦ和COIN）都未观察到有显著意义的PFS和OS改善，因此大家对选择与EGFR单抗联合的化疗药物提出了新的要求。但是，在本研究中，PFS有显著延长，OS亦有延长趋势，是否说明我们不能武断地定论奥沙利铂不是与EGFR单抗联合的理想化疗药物选择？或者是否如同在大会讨论环节中谈到的，不同的EGFR单抗可能作用机制不同，因此不能等同而言？这些问题还值得进一步的研究加以确认。

　　(复旦大学附属中山医院 刘天舒 发自美国芝加哥)