自身免疫性脑炎相关性癫痫的研究进展

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，以急性或亚急性发作的癫痫、认知功能障碍及精神症状为主要临床表现，严重者可出现意识障碍、中枢性通气不足等症状。AE约占所有脑炎的20%，其发病机制可能与自身抗体诱导抗原内化或阻断抗原结合位点相关。AE诊断依靠临床症状及体征、脑脊液及血清特异性抗体检测、头颅MRI、脑电图等，特异性抗体阳性为金标准。免疫治疗及肿瘤切除是AE的主要治疗手段。

调查显示，AE患者中最常见的住院原因为癫痫发作，大多为首发症状，严重者甚至出现癫痫持续状态。引起癫痫的原因很多，而越来越多的证据表明自身免疫机制也参与了癫痫的发生，有学者将一系列自身抗体或免疫细胞介导的癫痫命名为自身免疫性癫痫。AE相关性癫痫是自身免疫性癫痫的一类，其与AE相关抗体引起的免疫反应有关，而目前发现的针对神经细胞膜表面抗原的自身抗体就有10余种。笔者现就不同AE相关抗体类型的AE相关性癫痫的发病率、发病机制、诊断、治疗方案及预后的研究进展进行综述。

一、发病率及表现形式

2007年Dalmau等首次报道了抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎。约70%的抗NMDA受体脑炎患者会出现复杂部分性癫痫发作、全身强直-阵挛发作或癫痫持续状态，且癫痫发作年龄较其他类型抗体相关脑炎小。有研究表明难治性癫痫患者最常见的病因是抗NMDA受体脑炎。

2010年Lancaster等首次报道了抗γ-氨基丁酸B型（GABAB）受体脑炎，其主要临床表现为癫痫、精神及行为异常，男性多见，伴或不伴小细胞肺癌。约85%的抗GABAB受体脑炎患者可出现癫痫发作，形式主要包括全身强直-阵挛性发作、复杂部分性发作及癫痫持续状态，最常见的为全身强直-阵挛性发作，癫痫发作可能是其发病的唯一症状。

2014年Petit-Pedrol等首次报道了抗γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体脑炎。近50%的抗GABAA受体脑炎患者会出现癫痫发作或癫痫持续状态，甚至进展为难治性癫痫，其中大多数患者需要持续静脉注射镇静药物。

2010年Lai等首次报道了抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI-1）抗体脑炎，其主要表现为癫痫发作、认知功能下降和低钠血症，其中约80%的患者以癫痫发作为主要的发病形式，表现为颞叶癫痫发作、全身强直阵挛发作、猝倒发作等多种发作形式。面-臂肌张力障碍是抗LGI-1抗体脑炎患者的首发及特征性的临床表现，主要表现为上肢远端突发短暂性痉挛性收缩，有时可涉及一侧面部及下肢，可发展为双侧，持续时间小于3s，发作频率高，每天十几至几十次不等。然而，这种发作究竟归于癫痫发作还是肌张力障碍，目前尚存在争议。

2009年Lai等首次报道了抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体脑炎。其主要临床表现为精神症状、低钠血症、癫痫发作及其他神经功能缺损症状等。目前由于此种AE的病例报道较少，其癫痫的发病率及其发作类型尚不明确。

二、发病机制

AE相关性癫痫的发病机制主要为各种病因刺激机体产生固有免疫反应和适应性免疫反应，使T细胞和B细胞激活、炎症介质释放，产生自身免疫性抗体，作用于特定的神经细胞抗原，介导了癫痫的发生及发展。

（一）抗NMDA受体脑炎

NMDA受体是一种配体门控离子通道，由GluN1和GluN2或GluN3亚基组成，其主要功能为突触可塑性及学习记忆。谷氨酸与GluN2亚单位结合，甘氨酸与GluN1或GluN3亚单位结合。谷氨酸为兴奋性神经递质，与受体结合后可使突触Ca2+通透性改变，表现出兴奋毒性或神经保护作用。NMDA受体主要存在于边缘系统（海马、海马旁回及杏仁核），当机体出现抗NMDA受体抗体或亚基基因突变时均会引起癫痫发作。抗NMDA受体抗体可使突触NMDA受体经过蛋白酶体依赖性途径减少，降低突触可塑性。此外，患者海马区淋巴细胞聚集及炎症反应可能也是导致抗NMDA受体脑炎的癫痫发作的机制。

（二）抗GABAA/B受体脑炎

GABA是一种抑制性神经递质，其受体分为GABA受体A型、GABA受体B型，前者减少时可出现癫痫发作。（1）GABA受体A型主要是调节快速抑制性突触传递的配体门控离子通道，是由8种基因编码的19个亚基组成的五聚体，在突触位点的GABA受体A型由α､β､γ亚基组成，而在抗GABA受体A型脑炎患者脑脊液中可检测到针对突触位点的α1、β3或两者产生抗体，引起突触位点处的GABA受体A型减少，进而致癫痫发作。α1亚基的基因突变也可以引起癫痫发作，且在癫痫发作过程中，也可能由于与GABA受体A型相互作用起抑制作用的桥蛋白减少，从而加重癫痫发作，而减少突触中GABA受体A型后不仅直接出现癫痫持续状态，甚至导致受体进一步减少，形成恶性循环。（2）GABA受体B型是由B1和B2亚基组成的代谢型G蛋白偶联受体，主要存在于海马、丘脑、小脑。研究表明抗GABA受体B型脑炎患者的自身抗体主要是与B1亚基结合，导致抑制性递质减少，从而引起癫痫发作，并且抗原、抗体结合后会导致受体进一步减少从而引起癫痫持续状态。

（三）抗LGI-1抗体脑炎

LGI-1是一种高度表达于中枢神经系统（海马及颞叶皮质）的神经元分泌蛋白，在中枢神经系统的突触传递中起到重要作用。LGI-1通过作用于突触前膜A型钾离子通道β亚单位使该通道失活，抗体与LGI-1结合阻碍了LGI-1蛋白的功能，从而使钾离子通道激活并快速关闭，而钙离子通道仍处于开放状态，大量钙离子内流，从而导致突触前膜去极化、突触传递增多，引起局部癫痫样发作。

（四）抗AMPA受体脑炎

AMPA受体是一种离子型谷氨酸受体，在大脑中广泛存在，尤其在海马区域表达更多。其是由GluA1、GluA2、GluA3、GluA4亚基组成的四聚体，主要对Na+、K+有通透性，对Ca2+也有一定的通透性。Peng等关于抗AMPA受体脑炎发病机制的研究显示，抗AMPA受体抗体通过快速内化AMPA受体使得神经细胞表面的AMPA受体减少，同时抑制性突触的作用代偿性减弱、神经元动作电位显著改变而导致神经元内在兴奋性增高。除此之外，Adotevi等研究显示，小清蛋白阳性（PV+）的中间神经元（抑制性中间神经元）的AMPA受体减少，可引起大脑对兴奋性神经元正反馈的抑制作用减弱，从而导致癫痫发作。

三、病因诊断

AE相关性癫痫的诊断主要依赖于脑脊液及血清抗体的检测。调查显示，新发癫痫患者中神经细胞相关抗体的阳性率为2.8%-21.5%。对于不明原因癫痫患者，应尽早筛查AE相关抗体，在疾病早期给予免疫治疗，可有效降低难治性癫痫的发病率。然而，有文献报道抗体阴性的AE约占14%。Antoine等指出特异性抗体阴性的癫痫发作患者，其脑脊液免疫组化染色检测提示存在针对神经元相关蛋白的免疫反应，猜测可能存在未知的神经元抗体。最近一项关于自身免疫抗体在癫痫患者中的流行率研究指出：根据以下9项标准，若总评分≥4分可考虑为AE所致癫痫发作。（1）新发癫痫，并且在1-6周内有精神症状出现，或者新发癫痫活动状态（既往有癫痫史）（1分）；（2）神经精神病性改变或烦躁、有攻击性、情绪不稳（1分）；（3）自主神经功能紊乱，如体位性低血压、持续性心动过速等（1分）；（4）无潜在肿瘤而出现病毒感染前驱症状（发热、流涕、咳嗽）（2分）；（5）有潜在的肿瘤（2分）；（6）面肌运动障碍或面-臂肌运动障碍（2分）；（7）对2种以上药物耐受的难治性癫痫（2分）；（8）脑脊液检查表明存在炎症反应（2分）；（9）头颅MRI显示T2/FLAIR相上颞叶信号异常改变（2分）。该项研究也表明目前仍有未知的神经元自身免疫抗体存在。

四、治疗及预后

AE相关性癫痫的治疗主要包括针对AE的治疗及控制癫痫发作的治疗，即免疫治疗及抗癫痫治疗。

免疫治疗的一线治疗包括静脉注射免疫球蛋白、高剂量皮质类固醇激素、血浆置换，或上述的组合。在一线治疗效果不佳的情况下，可以考虑一些影响B细胞群的药物，如利妥昔单抗、环磷酰胺和硫唑嘌呤。除此之外，低剂量的白介素（IL）-2、硼替佐米也可用于治疗难治性AE，但目前使用量较少，尚缺乏用药经验，对AE相关性癫痫的疗效也不详。目前国际上尚无比较AE各种免疫治疗方案疗效的随机对照研究，免疫治疗策略可能会随着时间的推移和经验的积累而改变。免疫治疗对于AE相关性癫痫的治疗意义重大。Lee等观察了AE相关性癫痫患者经免疫治疗6个月后的癫痫发作频率，发现半数以上患者经一线免疫治疗后癫痫发作有明显缓解，对其余仍出现癫痫发作的患者给予利妥昔单抗二线治疗后，半数以上患者癫痫发作缓解，其中尤其是对一线治疗稍有反应的患者的缓解程度更明显。

AE相关性癫痫患者多合并2种以上类型的癫痫发作形式，且对常规抗癫痫药物（antiepilepticdrugs，AEDs）不敏感。有证据表明长时间的癫痫发作可以使GABA受体内化，使GABA抑制性作用减弱，进而使苯二氮卓类AEDs的疗效降低。此外，癫痫持续状态还能刺激炎症反应、引起蛋白合成减少等病理生理改变，不利于癫痫症状的控制。通过静推地西泮、肌注咪达唑仑、肌注苯巴比妥钠、泵入丙泊酚或咪达唑仑等药物可以快速终止AE相关性癫痫持续状态。对于AE相关性癫痫，在免疫治疗的同时应合并使用AEDs。目前使用最多的AEDs主要包括第一代抗癫痫药（丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠等）、第二代抗癫痫药（左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯等）及第三代抗癫痫药（布瓦西坦、吡仑帕奈、司替戊醇等），这些药物通过膜稳定作用、减少兴奋性神经递质的释放、提高GABA介导的抑制性、拮抗兴奋性递质受体等机制发挥药理作用。然而，目前缺乏对于AE相关性癫痫患者院外口服AEDs的药物选择类型、停药时间及停药指征的研究，使得AE相关性癫痫患者院外AEDs的使用并不规范，甚至导致癫痫发作频率持高不下，严重影响了患者的生活质量，加重了家庭负担。因此，未来我们应该着手于此方面的研究，以利于AE相关性癫痫患者出院后明确服药方案，更好地控制癫痫发作。

对于一些AE相关的难治性癫痫，当免疫治疗联合AEDs治疗的效果不佳时，手术切除也可作为一种治疗选择。但与其他原因引起的癫痫相比，手术治疗对于AE相关性癫痫的效果似乎并不理想。另外，所有合并肿瘤的AE患者均应尽早行肿瘤切除，这对控制AE相关性癫痫的发作具有重要意义。

五、展望

在成人新发性癫痫中，约有20%的是由AE所致。几乎所有类型的AE均可引起癫痫发作，但关于哪种相关抗体类型脑炎更容易导致癫痫发作甚至癫痫持续状态，目前报道较少，有待进一步明确。另外，目前关于不同类型AE导致的癫痫发作在药物选取上有无区别、院外AEDs治疗方案及停药指征的研究很少，关于AE相关性癫痫院外AEDs治疗的病例报道也较少，因此，未来对于上述问题应进一步深入研究，以更好地控制AE相关性癫痫的发作。