Nat Commun：EZH2介导的PP2A失活介导乳腺癌HER2靶向治疗的耐药性
2020-11-29 xiaozeng MedSci原创
HER2的靶向治疗能够显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。尽管如此，仍有将近一半的此类患者由于固有的或获得性抵抗遭受疾病的复发。因此，开发其他靶向治疗策略以克服临床治疗的耐药性迫在眉睫。
HER2的靶向治疗能够显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。尽管如此，仍有将近一半的此类患者由于固有的或获得性抵抗遭受疾病的复发。因此，开发其他靶向治疗策略以克服临床治疗的耐药性迫在眉睫。
该研究揭示PP2A（蛋白磷酸酶2A）调节亚基PPP2R2B是抗HER2反应的关键决定因子。研究人员发现，在HER2+乳腺癌患者中PPP2R2B的表达水平下调，这与患者不良的临床结果和HER2靶向疗法的耐药性相关。
PPP2R2B的表达下调增加了疾病发生风险和HER2靶向治疗的不良反应
研究人员发现，EZH2介导的组蛋白修饰可引起PPP2R2B的表达下调，导致PP2A靶标p70S6K和4EBP1的持续磷酸化，进而介导对HER2靶向治疗的抑制作用。通过EZH2抑制剂对EZH2进行遗传学敲除或抑制可恢复PPP2R2B的表达，去除p70S6K和4EBP1的残留磷酸化，并使得HER2+乳腺癌细胞重新敏感于HER2靶向治疗。此外，相同的表观遗传学机制也对获得性耐药的产生具有贡献。
PPP2R2B在HER2靶向治疗敏感性中的作用模型
综上，这些研究结果显示，EZH2依赖性的PPP2R2B抑制作用是HER2靶向疗法耐药性的一种表观遗传调控，EZH2抑制剂也为减轻HER2靶向疗法耐药性提供了潜在的可能性。
原始出处：
Bao, Y., Oguz, G., Lee, W.C. et al. EZH2-mediated PP2A inactivation confers resistance to HER2-targeted breast cancer therapy. Nat Commun 11, 5878 (18 November 2020).
作者：xiaozeng
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