盘点：近期阿尔茨海默病亮点研究一览
2016-12-03 MedSci MedSci原创
阿尔茨海默病是一种起病隐匿的渐进性发展的神经系统退行性疾病。临床初症状表现为记忆力下降、日常生活能力产生障碍，最终将卧床不起、大小便失禁，完全需要依赖家人的照顾，病因迄今未明。据估计，我国现有1000多万老年性痴呆患者，数量居全球之首，占全球总患者的1/4，而且每年平均有30万新发病例。这里梅斯小编整理了近期关于阿尔茨海默病的研究进展于大家分享。【1】NAT MED：阿尔茨海默病为何会引起记忆
阿尔茨海默病是一种起病隐匿的渐进性发展的神经系统退行性疾病。临床初症状表现为记忆力下降、日常生活能力产生障碍，最终将卧床不起、大小便失禁，完全需要依赖家人的照顾，病因迄今未明。据估计，我国现有1000多万老年性痴呆患者，数量居全球之首，占全球总患者的1/4，而且每年平均有30万新发病例。这里梅斯小编整理了近期关于阿尔茨海默病的研究进展于大家分享。
【1】NAT MED：阿尔茨海默病为何会引起记忆损伤？
tau蛋白是一种神经元蛋白，它起着稳定微管的作用。tau蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结与一系列神经退行性疾病，如阿尔茨海默病密切相关。近日，来自明尼苏达大学的研究小组发现，一种名为caspase-2的酶切割tau或许在这些疾病的脑功能紊乱中扮演着重要角色。有趣的是，与主流假说不同，罪魁祸首tau片段并不形成聚集和缠结，但是它却引起动物模型中的记忆功能损伤，并且这一过程在大脑细胞死亡前就发生了。这一研究成果发表于Nature Medicine杂志上。
在模拟人类tau蛋白病的基因工程小鼠中，研究人员通过阻断caspase-2活性，在一定程度上恢复了小鼠的学习和记忆缺陷，这意味着tau蛋白病引起的一些认知损伤可以通过阻断caspase-2功能来逆转。caspase-2因而可能成为阿尔茨海默病新的治疗靶点。（文章详见--NAT MED：阿尔茨海默病为何会引起记忆损伤？）https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=f19f802085d
【2】Cell Rep:得了阿尔茨海默病的斑马鱼还能再生神经元？德国科学家破解其中机制
来自德国的研究人员最近在阿尔茨海默病研究方面取得重要进展，他们发现了发病的斑马鱼脑部如何通过形成更多神经元应对这种疾病。IL-4和STAT6这两个蛋白与上述过程有关。这项研究在理解、预防甚至治愈阿尔茨海默病方面迈出了一大步。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Reports上。
在这项研究中，研究人员在斑马鱼脑部观察到类似阿尔茨海默病的症状，他们发现在这种情况下斑马鱼能够促进神经干细胞的增殖，在出现类似阿尔茨海默病的病理学特征之后形成新的神经元。研究人员表示：“这简直太神奇了，想要治疗阿尔茨海默病就需要产生更多的神经元细胞，这一切都始于神经干细胞的增殖，而在病人脑部这一过程却无法发生。”
研究人员在阿尔茨海默病的斑马鱼模型中发现斑马鱼脑部的免疫细胞和死亡的神经元会释放免疫相关分子IL-4。该分子会为神经干细胞提供危险信号，随后神经干细胞通过STAT6参与的细胞内机制开始增殖过程。
研究人员表示他们将继续寻找更多与斑马鱼脑部神经元再生有关的因子，绘制有助于攻克阿尔茨海默病的分子图谱，通过斑马鱼模型寻找能够用于开发治疗人类阿尔茨海默病的候选基因。（文章详见--Cell Rep:得了阿尔茨海默病的斑马鱼还能再生神经元？德国科学家破解其中机制）
【3】Science子刊：Verubecestat-新型抗阿尔茨海默症药物，有望引发治疗新变革
一种靶向于脑中的淀粉样蛋白（阿尔茨海默病的主要标志物之一）的新型药物在一项小规模临床试验中取得了可喜的成果，同时，这一成果正在两项涉及3500人的大型研究中进行评估。如果这种以片剂形式服用的药物确实被证实能缓解阿尔茨海默氏症带来的严重记忆力衰退，那么这种药物将会是未来十年内进入市场的首个治疗方法。
该1期临床试验入组32名早期阿尔茨海默病患者，每天服用该药物，连续7天。 选取健康志愿者服用药物两周作为对照。在试验过程中，未发现该药物有任何不良反应，证明药物安全性良好，同时，发现了一些令人可喜的结果。由于实验进行时间较短，因此并未观察到脑扫描中淀粉样蛋白斑块的积累变化过程，但是脑周液体样品显示形成的异常淀粉样蛋白的化合物已经减少。
BACE1通过将淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的分子切成片段而促进淀粉样蛋白的产生，而Verubecestat作为一种BACE1蛋白酶抑制剂，通过抑制该酶的活性而阻断淀粉样蛋白的合成。虽然BACE1抑制剂过去也有过研发，但是Verubecestat在治疗过程中并未发现副作用，这是淀粉样蛋白靶向治疗的一个里程碑式的进步。
目前，merck的研发团队已经开始该药物的两项三期临床试验，一项入组2000名轻度至中度阿尔茨海默症患者，另一项入组1500名前驱性阿尔茨海默症患者。 每项试验将运行至少18个月。前者有望在2017年7月得到试验结果，后者预计要到2019年。（文章详见--Science子刊：Verubecestat-新型抗阿尔茨海默症药物，有望引发治疗新变革）
【4】Nature：阿尔茨海默病会传染？
一项最新研究首次向人们展现了一类可自我复制的致病蛋白，在人与人之间进行传播的可能。
在这项新研究中，伦敦大学学院的神经病学家约翰·科林奇（John Collinge）及同事对8名在36~51岁间死于克雅病的患者进行了尸检。这些患者都曾在接受生长激素治疗（后来发现他们使用的生长激素被朊蛋白污染了）后感染了克雅病。而真正令人惊奇的是，研究人员发现，虽然研究对象中有6名患者年龄尚轻，不应出现阿尔茨海默病的症状，但他们的脑内都存在成块的β-淀粉样蛋白，而这正是阿尔茨海默病的典型病征。
虽然这一最新发现堪称是“爆炸性”的，但有专家认为，对于这一研究结果我们还不能妄下定论。比如，美国宾夕法尼亚大学的神经科学家约翰·特罗扬诺夫斯基（John Trojanowski）就指出，这一研究的实验对象数量有限，不具有普遍性，同时并没有直接证据能证明该疾病具有传播性。不过，倘若最终真的可以证明，阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病有着大致相同的传播途径及病理机制，那么只要找到其中一种疾病的治疗方法，其他疾病也就可以迎刃而解了。（文章详见--Nature：阿尔茨海默病会传染？）
【5】PAIN：阿尔茨海默氏病患者长期服用阿片类药物令人担忧
根据芬兰东部大学最近的一项研究，大约7％的阿尔茨海默病患者使用强力止痛药物阿片类药物用于非癌症疼痛，持续时间超过6个月。三分之一的人群开始使用阿片类药物成为长期使用者，长期使用与阿片类药物透皮贴剂密切相关。该研究结果发表在PAIN杂志上。
研究人员发现，阿片类药物在阿尔茨海默病患者中的长期使用与其在无阿尔茨海默病的人群中一样常见。然而，阿尔茨海默病患者长期使用透皮贴剂是无阿尔茨海默病患者的两倍，而阿片类药物片剂形式在没有阿尔茨海默氏病的患者中更常见。此外，阿片类药物与苯二氮卓类药物长期联合使用非常常见，但令人担忧的是，两种药物都会引起嗜睡。研究人员分析了阿尔茨海默氏病患者从诊断之日起直到死亡或进入长期护理设施中阿片类药物使用的情况。该分析排除了那些进行癌症治疗的患者。
该研究是MEDALZ队列研究的一部分，MEDALZ队列研究包括在2005-2011年期间诊断的67,215例阿尔茨海默病患者，其中13,111例患者开始使用阿片类药物。研究人员为每个患有该疾病的患者都匹配了相同年龄，性别和居住地区的非阿尔茨海默病参与者。该研究数据来自芬兰全国登记册。（文章详见--PAIN：阿尔茨海默氏病患者长期服用阿片类药物令人担忧）
【6】Ann Intern Med：减缓阿尔茨海默病患者的功能减退仍需更多的努力
阿尔茨海默病导致机体功能进行性减退，最终导致机体丧失自理能力。本研究旨在探究协同护理联合2年以家庭为基础的职业治疗是否会延迟机体的功能下降。采用随机对照临床试验设计，纳入180名阿尔茨海默病患者及其护理人员。
所有患者接受了协同护理。干预组患者在此基础上还接受了以家庭为基础的职业治疗，共24个疗程，时间为2年。主要研究结果为ADCS ADL，行为性能评估包括SPPB和SPSM。
两组患者基线时期的临床特征并没有明显的差异；两组的平均简易精神状态检查评分为19（标准差7）。干预组接受了18次家庭随访（中位数）。在过去的2年中两组患者的ADCS ADL评分均有所下降。第24个月时，两组的主要研究终点ADCS ADL评分并无统计学差异（平均差2.34 [ 95% CI，?5.27至9.96 ]）。研究人员还并不能确定组间SPPB或SPSM的平均差异的价值。该试验的结果是不确定的，并不能排除干预措施的潜在的临床上的重要作用。
该研究并不能明确在协同护理的同时联合以家庭为基础的职业治疗2年是否能减缓阿尔茨海默病人的功能下降。这项试验强调了护理者的负担以及减缓患者功能下降的困难。（文章详见--Ann Intern Med：减缓阿尔茨海默病患者的功能减退仍需更多的努力）
【7】阿尔茨海默病患者心脏中也有淀粉样蛋白沉积？
一项小型研究显示，阿尔茨海默病患者的心脏组织中有β-淀粉样蛋白沉积，这些患者也表现出心肌功能受损。研究发表于2016年12月6日的《美国心脏病学会杂志》。
Federica del Monte（波士顿贝斯以色列女执事医疗中心）及其同事通过免疫印迹法检测4例阿尔茨海默病患者，发现这些患者的心肌细胞和心肌间质同时存在β-淀粉样蛋白-40和β-淀粉样多肽-42。同时研究发现，无阿尔茨海默病对照组的心脏组织无β-淀粉样蛋白沉积。
此外线性回归分析显示，阿尔茨海默病患者在早期有更差的心脏舒张功能。del Monte及其同事表示：“阿尔茨海默病与心脏病都是使人虚弱和危及生命的疾病，影响着巨大的患者群体。我们的研究强调既往排除的问题需要新的诊断方法，并治疗大脑和心脏疾病。”
“我们提供了新的证据表明，心脏和大脑可在相同的临床情况下受到影响。我们发现，舒张功能障碍是阿尔茨海默病患者的早期缺陷，心肌内淀粉样蛋白沉积存在于这些患者的心肌层中。由于β-淀粉样蛋白pre-amyloid寡聚物能够影响心脏和大脑的细胞功能，因此可能会导致研究中所发现的心功能不全。”
“尽管这些发现尚需在大型人群中验证，但这项研究在我们了解高度病态和很大程度上不能治愈疾病的过程中提供了有趣的和可能的典范转移进展。” Brian C. Jensen和Monte S. Willis（北卡罗来纳大学教堂山分校）在随刊述评中写道。（文章详见--阿尔茨海默病患者心脏中也有淀粉样蛋白沉积？）
作者：MedSci
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