Nat Commun：陈洛南/左春满研究组合作开发从空间组学数据解析肿瘤微环境的异质图学习方法——stKeep

癌症可视为一个肿瘤生态系统，其中肿瘤细胞与其微环境细胞（包括免疫和基质细胞）协作，在各种恶劣环境（如缺氧）下挣扎求生。近年来，空间转录组学技术迅速发展，提供了具有空间位置的转录谱，并伴有病理图像，为解析肿瘤的异质性规律提供了新的机遇。陈洛南/左春满课题组近期发布了解析肿瘤内异质性的规律的工具——stMVC。下一步的挑战是，如何有效利用空间转录组数据揭示调控肿瘤异质性的内部分子互作和外部细胞通讯网络？

2024年6月13日，Nature Communications 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈洛南研究员与东华大学人工智能研究院左春满博士合作的题为“Dissecting tumor microenvironment from spatially resolved transcriptomics data by heterogeneous graph learning”的最新研究成果，提出了“从空间组学数据解析肿瘤微环境异质性的深度学习方法”——基于异质图模型集成空间转录的多模态数据（基因表达、物理位置、病理学信息、肿瘤区域）和分子网络信息（蛋白互作网络、基因调控网络和配体-受体互作网络），识别肿瘤微环境的异质性细胞状态、特异性基因-基因互作网络以及与疾病进展相关的细胞通讯模式。

stKeep（图1）首先构建一个包含三种不同节点（细胞/spot、基因和肿瘤区域）及八种复杂连接关系的异构图模型，用于刻画肿瘤微环境。随后，（1）基于注意力机制的多层关系图嵌入和对比学习算法，整合相关基因、肿瘤区域以及语义相连细胞的信息，计算细胞模块以检测更精细的细胞状态；（2）类似地，通过整合相关细胞、细胞状态以及基因-基因关系的信息，计算基因模块以识别细胞状态特异的基因模块；（3）与传统的细胞通讯方法不同，stKeep利用注意力机制量化单细胞/spot通讯强度，并结合对比学习技术，推断反映肿瘤微环境内细胞状态差异的细胞通讯，从而计算与疾病状态相关的配体-受体对。

图 1: stKeep算法工作流程图

在三阴性乳腺癌的空间转录数据分析中（图2），stKeep相较于其他方法能检测到肿瘤区域内更多的细胞状态。此外，通过整合配对的scRNA-seq数据，stKeep发现了一群在之前研究中被误分类为正常细胞的肌上皮细胞实际上是肿瘤细胞，并推断出这些细胞促使疾病恶化的关键转录因子、配体和受体。

图 2: stKeep揭示三阴性乳腺癌样本中的肿瘤肌上皮细胞

在肠癌肝转移癌的空间转录数据分析中（图3），stKeep识别了与结肠癌细胞转移到正常肝脏相关的关键细胞群体和细胞通讯机制（从cluster 5cluster 4）。这些生物学发现进一步通过独立样本和临床数据得到了验证。

图 3: stKeep揭示肠癌肝转移样本中的转移细胞

总的来说，该研究提出了一种新方法stKeep，通过整合多模态数据（包括组织学图像、空间位置、基因表达和肿瘤区域）和分子网络信息，构建细胞模块、基因模块和细胞通讯模块，从而对肿瘤生态系统的异质性进行深入解析。随着空间转录技术的普及，stKeep将为空间转录数据在临床预后和免疫治疗中的应用提供新的支持。

东华大学人工智能研究院左春满博士为该论文第一和共同通讯作者，夏俊杰硕士提供了必要的协助，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）陈洛南研究员为该论文的共同通讯作者。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49171-7