Blood：华法林通过抑制维生素K环氧化还原酶（VKOR）的抗凝机制的研究进展
2018-05-11 MedSci MedSci原创
中心点：华法林通过与TYA华法林结合模体的Y139残基形成T形堆叠相互作用可逆性抑制VKOR。MD模拟和细胞功能性研究可解释携带VKOR突变患者的华法林耐药性非出血表型。摘要：维生素K环氧化还原酶（VKOR），是一种内质网膜蛋白，是维生素K依赖性羧化作用的关键酶，催化对凝血因子的转录后修饰，对其生物学功能至关重要。VKOR还是服用最广泛的口服抗凝剂华法林的药物靶点。但是，VKOR的拓扑结构和华法林
中心点：
华法林通过与TYA华法林结合模体的Y139残基形成T形堆叠相互作用可逆性抑制VKOR。
MD模拟和细胞功能性研究可解释携带VKOR突变患者的华法林耐药性非出血表型。
摘要：
维生素K环氧化还原酶（VKOR），是一种内质网膜蛋白，是维生素K依赖性羧化作用的关键酶，催化对凝血因子的转录后修饰，对其生物学功能至关重要。VKOR还是服用最广泛的口服抗凝剂华法林的药物靶点。但是，VKOR的拓扑结构和华法林抑制VKOR的机制尚不是十分清楚。此外，也不明白为什么在患者中发现的华法林耐药性VKOR突变会显著降低华法林的结合力，却对维生素K的结合只有很小的影响。
Sangwook Wu等人利用免疫荧光共聚焦成像技术，对活体哺乳动物细胞的VKOR和完整的微粒体中的VKOR内源性胞质内亲和性半胱氨酸的聚乙二醇化进行检测，以探索人类VKOR的膜拓扑结构。
研究结果显示VKOR第一次跨膜和第二次跨膜（TM）之间存在争议的环路序列是位于细胞质内，支持人类VKOR存在三次跨膜拓扑结构。
通过分子动力学（MD）模拟，可观察到在推测的TY139A华法林结合模体中，华法林和139位酪氨酸残基形成T形堆叠相互作用。此外，华法林和VKOR结合时，可观察到一种可逆的动态性华法林结合袋打开和构象变化。
研究人员还发现多个残基（Y25、A26和Y139）对MD模拟的华法林与VKOR结合至关重要，并通过VKOR及其突变体的功能学研究得到证实。
总而言之，本研究为华法林与VKOR结合的动力学以及华法林的抗凝机制提供了新的理解。
原始出处：
Sangwook Wu，et al.Warfarin and vitamin K epoxide reductase： a molecular accounting for observed inhibition.Blood 2018 ：blood-2018-01-830901； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-01-830901
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