Circulation：主动脉瓣钙化治疗新靶点：DPP-4
2017-02-23 MedSci MedSci原创
DPP-4通过抑制瓣膜间质细胞中 IGF-1促进主动脉瓣膜钙化，提示DPP-4可以作为抑制CAVD进展的潜在治疗靶点。
主动脉瓣钙化导致小叶硬度增加，进而导致钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）；然而，钙化的分子和细胞机制仍不清楚。本研究中我们确定二肽基肽酶-4（DPP-4，也称为CD26）可增加瓣膜钙化并促进CAVD发展。
本研究使用人和鼠模型（野生型和eNOS - / -小鼠）的主动脉瓣膜组织，从瓣膜尖端分离培养出瓣膜间质细胞和瓣膜内皮细胞，并诱导原代培养的瓣膜间质细胞成骨样分化。检测DPP-4抑制剂对eNOS - / - 小鼠主动脉瓣钙化及瓣膜间质细胞成骨样分化的影响。我们还使用富含胆固醇饮食+维生素D2（每天25，000 IU）处理诱导雄性新西兰兔（重2.5-3.0千克）为钙化性主动脉瓣狭窄。使用超声心动图评价主动脉瓣区域，基线及3周时最大及平均经主动脉压力梯度。 12周后，我们收获心脏并使用免疫组化检测主动脉瓣膜组织。
我们发现人瓣膜内皮细胞中一氧化氮损耗可激活人瓣膜间质细胞中的NF-κB。然后NF-κB促进DPP-4表达， DPP-4继而通过抑制自分泌胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号诱导瓣膜间质细胞的成骨样转化。 抑制DPP-4的酶活性可阻断体外培养的瓣膜间质细胞的成骨样转化，并减轻小鼠模型的主动脉瓣膜钙化。给予兔CAVD模型西他列汀处理可显著改善主动脉瓣区面积变化速率，经主动脉峰值流速和12周最大及平均压力梯度。免疫组化显示西他列汀减少兔主动脉瓣尖端钙沉积。在接受西他列汀治疗的兔子中血浆IGF-1水平显着增加，这一结果符合DPP-4的抑制。
DPP-4通过抑制瓣膜间质细胞中 IGF-1促进主动脉瓣膜钙化，提示DPP-4可以作为抑制CAVD进展的潜在治疗靶点。
原始出处：Choi B， Lee S， Kim SM，et al.Dipeptidyl Peptidase-4 Induces Aortic Valve Calcification by Inhibiting Insulin-like Growth Factor-1 Signaling in Valvular Interstitial Cells. Circulation. 2017 Feb 8. pii： CIRCULATIONAHA.116.024270.
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