郭安源教授与甘璐教授团队联合开发并验证肿瘤免疫治疗联用药物的通用筛选方法CM-Drug

2024年3月18日，四川大学华西生物医学大数据研究院郭安源教授团队与华中科技大学生命科学与技术学院甘璐教授团队联合，在国际顶尖的免疫学期刊Nature Immunology，以研究长文的形式，发表了题为“A method for predicting drugs that can boost the efficacy of immune checkpoint blockade”的重要研究论文。华中科技大学夏云博士和李新博士为该论文的共同第一作者。

以免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade，ICB）治疗为代表的肿瘤免疫治疗成为了新的肿瘤治疗策略。但近年来的临床研究发现，ICB治疗在病人中的响应率比较低，需要与其他药物或者疗法联合以提高病人响应率和疗效。目前虽然已发现了一些药物可以联合ICB治疗增强其疗效，但都是从实验角度发现的。因此，如能基于大数据和机器学习，从计算角度建立通用的ICB治疗联用药物预测方法，可极大促进免疫治疗和药物发现的进展，具有重要意义。

在该研究中，研究团队首先通过分析课题组构建的ICBatlas（Cancer Immunology Research 2022，https://guolab.wchscu.cn/ICBatlas/）和ICBcomb（Briefings in Bioinformatics 2024，https://guolab.wchscu.cn/ICBcomb/）数据库中ICB治疗的表达数据，鉴定出6个Core和Minor特征基因集，其在ICB治疗或者ICB联合治疗有效的样本中表达显著升高。基于Core和Minor基因集、以及小分子化合物扰动数据库，构建出一种基于大数据的药物筛选打分计算方法——CM-Drug，用于预测和排序潜在的能与ICB疗法联用增强抗肿瘤效果的药物。研究人员针对黑色素瘤或者肺癌，使用CM-Drug方法进行预测，在评分较高的化合物中，有不少已经被证实具有ICB增强效能。研究人员选取了9个未有免疫治疗相关报道的化合物进行小鼠抑瘤实验，证实了其中8个化合物具备协同增强ICB抗肿瘤的能力，充分说明了CM-Drug方法的准确性和有效性。

图：预测与ICB联用药物的CM-Drug方法

随后，研究团队对其中联用效果最好的药物taltirelin进行深入的机制研究。转录组分析验证了CM-Drug方法中的特征基因集规律，且使用课题组开发的ImmuCellAI（Advanced Science 2020，高被引，https://guolab.wchscu.cn/ImmuCellAI/）工具分析发现在联合治疗样本中多种杀伤性免疫细胞含量增加。实验表明，作为促甲状腺激素释放激素（TRH）类似物的taltirelin可直接作用于CD8+ T细胞上的TRH受体，促进CD8+ T增殖，增加杀伤性CD8+ T细胞的比例，进而增强CD8+ T细胞的细胞毒性。此外，taltirelin也可通过下游的促甲状腺激素（TSH）作用于DC细胞上的TSH受体，增强DC抗原吞噬能力，促进DC成熟，激活CD8+ T细胞，有效杀死肿瘤。taltirelin通过这种双重机制重塑肿瘤免疫微环境，显著增强了ICB疗法的效果。此外，这项研究还证实了TRH和TSH均能显著增强免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤能力。

图：taltirelin联合抗PD-1对小鼠的作用机制探讨

郭安源教授和甘璐教授团队合作的这项开创性研究，为免疫治疗领域提供了一种全新的数据驱动的ICB联合治疗药物通用筛选方法CM-Drug，发现了大量潜在的ICB联用药物，同时为后续药物开发提供了重要的科学依据。该研究成果得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划项目的大力支持。

论文原文：

Xia, Y., Li, X., Bie, N. et al. A method for predicting drugs that can boost the efficacy of immune checkpoint blockade. Nat Immunol (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-024-01789-x