PNAS：中科院院士叶玉如发现新蛋白IL-33可逆转老年痴呆

2016-04-25 MedSci MedSci原创

由香港科技大学和英国格拉斯哥大学的科学家们领导的一项研究发现，一种叫做IL-33的蛋白可以逆转小鼠阿尔茨海默病样的病状和认知功能下降。这项研究发表在4月18日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。中科院院士、香港科技大学叶玉如（Nancy Y Ip）教授，及格拉斯哥大学感染、免疫与炎症研究所的Eddy Liew教授是这项研究的共同领导者。叶玉如教授主要研究神经营养因子与神

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由香港科技大学和英国格拉斯哥大学的科学家们领导的一项研究发现，一种叫做IL-33的蛋白可以逆转小鼠阿尔茨海默病样的病状和认知功能下降。这项研究发表在4月18日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

中科院院士、香港科技大学叶玉如（Nancy Y Ip）教授，及格拉斯哥大学感染、免疫与炎症研究所的Eddy Liew教授是这项研究的共同领导者。叶玉如教授主要研究神经营养因子与神经元发育之间的关系。2004年，因在神经科学领域的重要发现获“世界杰出女科学家奖”。2001年当选为中国科学院院士。

2012年，叶玉如院士领导研究人员证实了Cdk5介导的TrkB磷酸化作用是活动依赖性结构可塑性和空间记忆的必要条件。这一成果发布在Nature Neuroscience杂志上。

大脑新皮层的功能完整性，依赖于正确数量的兴奋神经元和抑制性神经元。不过人们并不清楚，新皮层发育过程中的神经元生产异常会导致什么后果。香港科技大学的叶玉如研究团队发现，新皮层上层的神经元生产过剩会引发类似自闭症的行为，这项研究发表在2014年十一月二十六日的Cell Reports杂志上。

2015年10月，叶玉如院士领导来自中国香港科技大学的研究人员证实，S-亚硝基化（S-nitrosylation）依赖性p35蛋白酶体降解抑制了Cdk5的活性，调控了海马突触强度。这一研究发现发布Nature Communications杂志上。

阿尔茨海默病是一种破坏性的疾病，当前尚无有效的治疗方法。它是痴呆最常见的原因，在英国影响了大约85万人，主要是65岁以上的老人。它影响了这一年龄段1/14的人，并正随着我们的人口老龄化增长。预计到2030年全球有6500万人将罹患阿尔茨海默病。

Eddy Liew教授说：“阿尔茨海默病当前有着迫切的未满足的临床需求。我们希望我们的研究结果最终可以转化至人类。”

“机体中各种细胞类型均可生成IL-33，这种蛋白在中枢神经系统（脑和脊髓）中尤为丰富。我们对随年龄增长形成渐进性阿尔茨海默病样疾病的小鼠品系（APP/PS1）开展了实验。”

“我们发现注射IL-33到衰老APP/PS1小鼠中，可在一周内迅速改善它们的记忆和认知功能至年龄相仿的正常小鼠水平。”

阿尔茨海默病的一些标志包括，存在细胞外淀粉样蛋白质斑沉积物，大脑中形成神经纤维缠结。在疾病过程中，‘斑块’和‘缠结’的累积，导致了神经细胞之间的连接丧失，最终神经细胞死亡，脑组织丧失。

IL-33似乎是通过动员小神经胶质细胞环绕淀粉样蛋白斑块，吸收和消化它们，减少斑块的数量和大小来起作用。IL-33是通过诱导一种已知降解可溶性淀粉样蛋白的酶neprilysin来做到这一点的。

此外，IL-33治疗可通过抑制脑组织中的炎症来起作用，早些时候的研究证实炎症促进了斑块和缠结形成。因此，IL-33不仅帮助清除了已形成的淀粉样蛋白斑块，还首先阻止了斑块和缠结沉积。

Liew教授补充说：“当前尚不清楚这一研究发现与人类阿尔茨海默病的关联。但存在一些令人鼓舞的线索。例如，以往的一些遗传研究证实了IL-33突变与欧洲和中国人群阿尔茨海默病之间的关联。此外，阿尔茨海默病患者的大脑比非阿尔茨海默病患者包含较少的IL-33。”

“尽管令人兴奋，在实验室研究发现与临床应用之间还有一定的距离。医学领域中有足够多虚假的‘突破’告诫我们，在完成严格地临床试验之前要屏住我们的呼吸。我们才刚刚进入到I期临床试验中测试按使用的剂量IL-33产生的毒性。尽管如此，这是一个很好的开始。”

原始出处：

Fu AK, Hung KW, Yuen MY, Zhou X, Mak DS, Chan IC, Cheung TH, Zhang B, Fu WY, Liew FY, Ip NY. IL-33 ameliorates Alzheimer's disease-like pathology and cognitive decline. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Apr 18. pii: 201604032

Fu AK, Ip NY. Neddylation is needed for synapse maturation. Nat Neurosci. 2015 Feb;18(2):164-6.

作者：MedSci

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