Nature：粪菌移植：突破癌症免疫疗法瓶颈的新曙光

引言

近年来，粪便微生物移植(FMT)在癌症治疗中的应用引起了广泛关注。研究发现，肠道微生物群（gut microbiota）在免疫疗法（immunotherapy）的成功与否中起着关键作用。2021年2月，两项关于黑色素瘤（melanoma）患者的临床试验发表，展示了FMT的潜力。这些试验中，研究人员将成功接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）治疗的患者的粪便样本移植到未响应治疗的患者体内，然后再次施用检查点抑制剂。结果显示，一部分原本对治疗无反应的患者开始出现积极反应，证明了FMT在转移对免疫治疗反应能力方面的有效性。

鼠类实验也支持这一发现，显示不同的肠道微生物组可能导致免疫检查点抑制剂响应的差异。当接受免疫治疗有反应的人的肠道微生物移植到小鼠体内时，这些小鼠对治疗也呈现出积极反应；相反，未响应者的微生物移植则无效。这些实验结果促使科学家探索通过改变肠道微生物群来提高癌症免疫疗法效果的可能性。

然而，FMT的应用并非没有挑战。尽管其在治疗复发性艰难梭菌（Clostridium difficile）感染方面已经取得成功并获得监管批准，但其在癌症治疗中的推广面临诸多实际问题，包括供体招募、筛选要求严格以及医生的顾虑。此外，人类粪便作为药物的组成成分不稳定，这使得医生难以确定供体是否具有正确的细菌，以及接受者需要哪些细菌。

为了解决这些问题，研究人员正在探索更为标准化和可控的方式来改变肠道微生物群，例如开发已知细菌的标准化组合以替代FMT。还有一些研究团队试图完全放弃活细菌，转而开发靶向微生物组影响免疫疗法响应的分子机制的药物。这些新方法不仅可以提供更可控和可重复的治疗，还能避免FMT相关的安全隐患，例如病原体的潜在转移。

尽管面临诸多挑战，FMT为通过改变肠道微生物群来挽救癌症患者生命提供了概念验证。这一方法已经设定了一个基准，未来的微生物组治疗方法将以此为参考进行评估。随着研究的深入和技术的进步，肠道微生物在癌症治疗中的应用前景令人期待。（7月4日Nature “Faecal transplants can treat some cancers — but probably won’t ever be widely used”）

近年来，癌症治疗领域涌现出了一种令人兴奋的新方法——粪便微生物移植(FMT, Faecal Microbiota Transplantation)。这种方法通过移植健康个体的肠道微生物群（gut microbiota），来改善癌症患者对免疫疗法（immunotherapy）的响应。研究表明，肠道微生物群在免疫疗法的成功与否中起着关键作用。

肠道微生物与免疫疗法

免疫疗法是一种通过激活患者自身免疫系统来攻击癌细胞的方法。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）是免疫疗法中的一类重要药物，它们通过阻断癌细胞用来逃避免疫攻击的机制，帮助免疫系统识别并摧毁癌细胞。然而，免疫疗法的效果因人而异，在某些癌症类型中，如黑色素瘤（melanoma），大约有一半的患者对治疗没有反应。在肺癌中，这一比例甚至更高，约为五分之一。

肠道微生物群是指生活在我们肠道中的数万亿微生物，这些微生物对我们的健康有着深远的影响。研究表明，肠道微生物群可以影响免疫系统的功能，从而影响患者对免疫疗法的响应。早在2015年，芝加哥大学（University of Chicago）的Thomas Gajewski团队在小鼠实验中发现，不同肠道微生物群的小鼠对免疫检查点抑制剂的反应不同。一些细菌，如双歧杆菌属（Bifidobacterium），似乎在响应能力中起关键作用。

临床试验的突破

2021年2月，两项关于黑色素瘤患者的临床试验发表。这些试验展示了FMT的潜力，研究人员从成功接受免疫治疗的患者那里收集粪便样本，并将这些样本移植到未响应治疗的患者体内，然后再次施用检查点抑制剂。结果显示，一部分原本对治疗无反应的患者开始出现积极反应，证明了FMT在转移对免疫治疗反应能力方面的有效性。

在匹兹堡大学（University of Pittsburgh）进行的一项试验中，15名未响应治疗的黑色素瘤患者接受了FMT，其中6人对之前无效的免疫疗法产生了反应1。在另一项由以色列Sheba医疗中心（Sheba Medical Center）进行的试验中，10名参与者中有3人在接受移植后成为响应者。尽管这些数据初步，但非常令人鼓舞。

蒙特利尔大学（University of Montreal）的Bertrand Routy带领的研究团队采取了一种新方法。他们从健康志愿者而不是成功响应者那里收集粪便样本，并将其移植到20名黑色素瘤患者体内。结果显示，13名患者对检查点抑制剂产生了反应，其中4人进入了完全缓解（complete remission）。这一发现显著扩大了潜在的粪便供体池。

在一项FMT与免疫疗法首次联用的初步试验中，大约75%的患者对药物产生了反应，而历史数据表明未使用FMT时的响应率约为58%。这一结果显示了FMT的强大效果，并为进一步研究奠定了基础。

FMT的实际挑战与未来展望

尽管FMT展示了巨大的潜力，但其在临床应用中仍面临许多挑战。招募合适的供体、严格的筛查要求以及医生的顾虑都是实际问题。此外，人类粪便作为药物成分的不稳定性也是一个重要问题。医生很难确定供体是否具有正确的细菌，以及接受者需要哪些细菌。

为了克服这些挑战，研究人员正在探索更为标准化和可控的方式来改变肠道微生物群。例如，开发已知细菌的标准化组合以替代FMT。通过这种方式，可以提供更可控和可重复的治疗，并避免FMT相关的安全隐患，如病原体的潜在转移。2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两家公司开发的特定细菌组合，用于治疗复发性艰难梭菌（Clostridium difficile）感染。这些微生物组合有望成为更可靠和可复制的治疗方法。

一些研究团队正在试图完全放弃活细菌，转而开发靶向微生物组影响免疫疗法响应的分子机制的药物。哈佛医学院（Harvard Medical School）的Francesca Gazzaniga研究团队发现，通过阻断PD-L2（一种免疫检查点蛋白），可以显著增强对免疫检查点抑制剂的响应，甚至在没有肠道微生物的情况下也能取得成功。

通过饮食和抗生素调控肠道微生物

研究还发现，饮食和抗生素使用对肠道微生物群有重要影响。2021年，MD Anderson癌症中心的Jennifer Wargo团队发现，高纤维饮食与免疫疗法的良好响应相关。他们正在进行临床试验，以正式评估高纤维饮食的效果。Wargo认为，增加纤维摄入量可能很快成为接受免疫检查点抑制剂治疗患者的标准建议。

同时，研究表明，抗生素的使用会严重破坏肠道微生物群，从而降低免疫疗法的效果。减少接受免疫治疗患者的抗生素使用，可能有助于提高治疗效果。当抗生素不可避免时，可能需要采取恢复性措施，如FMT，以帮助患者重新响应免疫疗法。

人鼠粪便移植研究的进展

为了进一步了解肠道微生物在免疫疗法中的作用，研究人员正在进行人鼠粪便移植（human-to-mouse FMT）研究。通过将人类供体的肠道微生物群移植到小鼠体内，科学家们可以更好地表征哪些细菌对治疗效果起关键作用。

芝加哥大学的Gajewski团队正在重建未响应者的肠道微生物群，以发现能够“竞争”并改变这种系统的细菌，从而使小鼠成为响应者。他们预测，一定程度的个性化将是必要的，可能需要开发各种细菌组合以满足个体需求。Gajewski希望在未来两年内开始针对个体化细菌组合的临床试验。

在休斯顿，Ajami团队正在MD Anderson癌症中心进行一项粪便移植临床试验。他们不仅采集患者的粪便样本，还在无氧条件下培养这些细菌，以保持肠道内复杂的细菌生态系统。然后，将这些细菌引入癌症模型小鼠体内，评估其对免疫疗法结果的影响。Ajami希望明年开始一项微生物组合的人体试验。

总的来说，FMT为癌症治疗带来了新的希望，尤其是对于那些对现有治疗方法无反应的患者。然而，实际应用中的挑战和不确定性也需要我们不断探索和改进。随着研究的深入和技术的进步，肠道微生物在癌症治疗中的应用前景将更加广阔。无论是通过标准化的细菌组合还是靶向微生物组机制的药物，未来的治疗方法都将更加有效和可控，为癌症患者带来更多的希望和治愈机会。

参考文献

Baruch, E. N. (2021). Science, 371. doi:10.1126/science.abb5920

Davar, D. (2021). Science, 371. doi:10.1126/science.abf3363

Duttagupta, S. (2024). Cancer Res., 84. doi:10.1158/1538-7445.AM2024-CT258

Gopalakrishnan, V. (2018). Science, 359. doi:10.1126/science.aan4236

Gunjur, A. (2024). Nature Med., 30. doi:10.1038/s41591-024-02823-z

Lee, K. A. (2022). Nature Med., 28. doi:10.1038/s41591-022-01695-5

Matson, V. (2018). Science, 359. doi:10.1126/science.aao3290

McCulloch, J. A. (2022). Nature Med., 28. doi:10.1038/s41591-022-01698-2

Park, J. S. (2023). Nature, 617. doi:10.1038/s41586-023-06026-3

Routy, B. (2018). Science, 359. doi:10.1126/science.aan3706

Routy, B. (2023). Nature Med., 29. doi:10.1038/s41591-023-02453-x

Sivan, A. (2015). Science, 350. doi:10.1126/science.aac4255

Spencer, C. N. (2021). Science, 374. doi:10.1126/science.aaz7015

Tsikala-Vafea, M., Belani, N., Vieira, K., Khan, H., & Farmakiotis, D. (2021). Int. J. Infect. Dis., 106. doi:10.1016/j.ijid.2021.03.063

Vétizou, M. (2015). Science, 350. doi:10.1126/science.aad1329

https://www.nature.com/articles/d41586-024-02212-z