厄洛替尼和羟氯喹在晚期非小细胞肺癌中的I期研究

2023-01-21 August MedSci原创

此研究探讨了羟氯喹(HCQ)联合或不联合厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、最大耐受剂量、临床反应和药代动力学。

非小细胞肺癌(NSCLC)是美国癌症死亡的最常见原因,化疗效果不大。一部分NSCLC在表皮生长因子受体(EGFR)基因中携带突变,该突变赋予癌基因成瘾生物学,赋予EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)独特的敏感性。获得性耐药在大约 1 年后出现,因此制定延缓和治疗耐药的策略至关重要。

羟氯喹(HCQ)和氯喹(CQ)是因其抗疟和抗风湿作用而被广泛处方的免疫调节剂。此外,HCQ和CQ被认为是抗癌治疗的可能辅助手段。在一项针对多形性胶质母细胞瘤患者的前瞻性研究中,与单独使用标准治疗相比,在标准治疗(手术、放疗和化疗)中加入 CQ 可提高生存率。研究者假设CQ和HCQ似乎类似地改变染色质结构,并且在临床上耐受性良好,可能被用来破坏这种可逆的耐药状态。

氯喹或羟氯喹对耐药性的破坏

方法:既往接受表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂临床获益的患者被随机分配到HCQ或HCQ加厄洛替尼组,剂量递增方案为3+3。

结果:27例患者接受治疗,其中8例为HCQ(A组),19例为HCQ加厄洛替尼(B组)。在74%的患者中检测到EGFR突变,85%的患者接受过两种或两种以上的先前治疗。A组没有剂量限制性毒性,但没有达到最大耐受剂量,因为该组提前关闭以增加总体研究累积。在B组中,各有一名患者出现3级皮疹、指甲改变、皮肤变化、恶心、脱水和中性粒细胞减少;1例患有4级贫血;1例发生致命性肺炎,均被认为与HCQ无关。没有剂量限制性毒性,因此使用厄洛替尼150mg的HCQ的最高测试剂量为每天1000mg。1例患者对厄洛替尼/HCQ有部分缓解,总缓解率为5%(95%置信区间,1-25)。该患者有EGFR突变,并持续治疗20个月。HCQ的给药没有改变厄洛替尼的药代动力学。

个体对治疗的反应

总之,对PC9衍生的EGFR-TKI耐受细胞的实验室研究表明对HCQ敏感,并且与HCQ和EGFR TKI共同治疗可以延迟药物耐受状态的出现。在此项I期研究中发现,HCQ 1000 mg和厄洛托尼150 mg的联合用药是安全且耐受性良好的,这表明对先前受益于EGFR TKI的晚期NSCLC患者亚群具有临床益处。目前正在进行一项II期试验,评估HCQ与厄洛替尼在EGFR突变型NSCLC中的额外益处。

 

参考文献:

Goldberg SB, Supko JG, Neal JW, et al. A phase I study of erlotinib and hydroxychloroquine in advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012;7(10):1602-1608. doi:10.1097/JTO.0b013e318262de4a.

 

作者:August



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