盘点:前列腺疾病机制进展盘点

2019-01-26 AlexYang MedSci原创

【1】Oncogene:Kras突变能够诱导的CD24表达上调能够增强前列腺癌的多能性和骨转移前列腺癌(PCA)在男性中是一种最常见的恶性肿瘤之一,并且是世界范围内导致男性死亡癌症中第二大诱因。最近,有研究人员报道了具有条件LSL/KrasG12DP或者BRAFF-V600E等位基因的PCA模型且携带前列腺特异性p53功能缺失能够概括反应人类PCA前期病变、组织病理学和临床行为。研究人员发现类


前列腺癌(PCA)在男性中是一种最常见的恶性肿瘤之一,并且是世界范围内导致男性死亡癌症中第二大诱因。

最近,有研究人员报道了具有条件LSL/KrasG12DP或者BRAFF-V600E等位基因的PCA模型且携带前列腺特异性p53功能缺失能够概括反应人类PCA前期病变、组织病理学和临床行为。研究人员发现类EMT表型和骨转移行为的发展和重新编程需要Kras激活和p53缺失的同时发生。来源于这些模型的原发性PCA细胞的基因芯片分析鉴定了癌症多能性相关基因包括了CD24、EpCAM和CD133,并且在KRASG12D模型中表达均上调。在这些多能性标记中,研究人员鉴定了CD24是体内致瘤过程和转移发生的一个关键驱使因子。

最后,研究人员指出,他们的数据表明了参与癌症多能性的特异性因子对PCA转移的发生时非常关键的,并且可能成为治疗干预的理想靶标。


破译体内细胞内在转移过程的相关机制对开发鉴定新的治疗方法是非常必要的。最近,有研究人员通过对遗传工程小鼠模型(GEMM)和人类前列腺癌相关性研究的分析,阐释了转移性前列腺癌恶化过程中的细胞内在驱使因子。

研究人员通过对来源自小鼠原发性肿瘤家系标记的细胞的表达分析和转移瘤分析确定了转移起始的一个特性。跨物种主调控因子分析比较了上述小鼠特性和人类相似特性,从而鉴定了转移过程中的一个保守的驱使因子,并且具有相当的临床和功能相关性。特殊的是,核受体结合SET结构域蛋白2(NSD2)在人类致死性前列腺癌中强烈表达,然而当NSD2被沉默后能够抑制小鼠移植体的体内转移。

最后,研究人员指出,他们认为跨物种的分析能够阐释转移过程的机制,从而为致死性前列腺癌提供其他潜在的治疗机会。


前列腺癌是男性中最常见的癌症之一。IL-6/JAK/STAT3信号途径的过度激活和SOCS3的沉默在前列腺癌中经常出现。

最近,有研究人员开发了Ad-SOCS3基因疗法来对前列腺癌进行治疗,并且调查了是否Ad-SOCS3能够增加对NK细胞的敏感性。研究人员指出,Ad-SOCS3能够显著的抑制去势难治性前列腺癌(CRPC)细胞系的生长,包括pSTAT3、DU-145 (在10, 20和40 MOI)、 TRAMP-C2 (在40 MOI),但是不包括STAT3基因敲除的PC-3 CRPC细胞系。Ad-SOCS3(40MOI)能够抑制IL-6在DU-145细胞中的产生和抑制TRAMP-C2细胞中由IFN-γ诱导的PD-L1的表达,还能增加DU-145细胞和TRAMP-C2细胞对NK细胞的敏感性。在DU-145小鼠异种种植模型中,瘤内注射1×108 pfu Ad-SOCS3(1周2次,共3周)能够显著的抑制肿瘤的生长。另外,Ad-SOCS3治疗结合瘤内注射1×107人类NK细胞表现出了最大的肿瘤生长抑制效果。

最后,研究人员指出,这些结果表明了Ad-SOCS3基因治疗结合NK细胞免疫治疗是过表达pSTAT3晚期CRPC的有力治疗选择。


越来越多的证据表明前列腺基层细胞和腔细胞均能够起始致癌性转化。然而,尽管肿瘤起始细胞具有多态性,大多数前列腺癌细胞表达雄激素受体(AR)并且依赖于雄激素进行生长和扩张,表明了雄激素信号在前列腺致癌过程中的必要角色。

前列腺基底细胞能够表达p63并且能够分化成为腔内、神经内分泌和基底细胞。最近,有研究人员直接评估了雄激素信号在前列腺p63表达细胞起始的致癌性转化和肿瘤形成中的必要角色。研究人员使用了新的和相关的小鼠模型,阐释了在β-连环蛋白稳定表达的情况在,前列腺p63表达的细胞具有起始致癌过程的能力;在雄激素存在的情况下,能够进一步转分化为腔内类肿瘤细胞并发展为恶性腺瘤。在激活β-连环蛋白稳定表达之前进行去势能够使p63表达细胞敏化,增加对雄激素的敏感性,从而大致恶性和快速生长的肿瘤表型。

最后,研究人员指出,他们的发现与在人类前列腺癌中观察到的一致,阐释了雄激素信号在前列腺癌起始和恶化中的必要角色。同时,他们的研究为开发新的治疗策略提供了新的见解,从而为更好的治疗前列腺癌患者打下基础。


前列腺癌恶化的一个标志是通过脂肪酸合成酶(FASN)过表达而引起的脂肪代谢的异常调控。FASN是脂肪酸从头合成的一个关键酶。转移去势难治性前列腺癌(mCRPC)可以通过很多种机制发展为雄激素受体(AR)信号抑制剂的抗性情况,包括了AR变异体V7(AR-V7)的持续性激活。

最近,有研究人员开发了一种FASN抑制剂(IPI-9119),并且阐释了选择性的FASN抑制剂能够通过代谢重组拮抗CRPC生长,并能够导致AR变异体AR-FL和AR-V7蛋白表达和转录活性的减少。网状内质网应激反应的激活能够导致蛋白合成的减少,并且参与了IPI-9119调节的AR途径的抑制。体内试验中,IPI-9119能够减少AR-V7驱使的CRPC异种种植体生长的减少和人类mCRPC来源的类器官的生长,同时还能够增强恩杂鲁胺在CRPC细胞中的治疗效果。在人类mCRPC中,FASN和AR-FL在87%的转移中发现。AR-V7在骨转移和持续性共表达FASN中占比为39%。在恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗的患者中,FASN/AR-V7双阳性转移在案例中占比为77%。

最后,研究人员指出,这些发现为FASN抑制剂在mCRPCs中的合理使用提供了依据,包括了AR-V7过表达案例。

作者:AlexYang



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