贝家讲坛 | 步步为营，精准如“斯”：解析肺癌治疗的精确之道

编者按：决胜球落袋之前，需要多少精准的计算？近期，中国球员丁俊晖在2024世界斯诺克国际锦标赛中以10-7战胜英格兰球员韦克林，时隔五年再次夺得冠军。每一次击球都是一道精细的考题，讲究角度、力度的拿捏，步步为营，既要有先发制人的开局，又要有瞄准靶点、精准出击的稳健策略；既要有攻守兼备的战略护航，又要有全盘在握的灵活应变。

本期【贝家讲坛】，四位专家将带我们细致探究这场“精准之道”的每一环，从靶点识别的首步，到手术后的稳扎稳打，医生们所走的每一步，都像斯诺克高手般冷静布局、潜心规划，以期在肺癌治疗的漫长赛程中，为患者开辟一条通向希望的道路。

先手制胜，诊疗抢先机

早诊早治，肺癌治愈的前提

王长利教授：对于早期的非小细胞肺癌患者，对于IIIa期之前的患者，尤其是Ⅰ期，外科手术是主要的治疗手段，通常能够带来显著的疗效。这也就是为什么我们一直提倡“早诊早治”，因为早期诊断、早期手术可以有效提高肺癌的治愈率。近年来，越来越多的研究支持靶向药物在术后辅助治疗中的应用。但需要注意的是，术后辅助治疗的前提是手术的彻底性，也就是根治性手术。手术清除了肉眼可见的肿瘤病灶，而辅助治疗则帮助抑制残留癌细胞的潜在风险。

分子诊断，早期精准治疗的基石

胡坚教授：肺癌的治疗确实是在高科技创新方面取得了非常大的进展，但同时我们也面临着一个非常严峻的事实——肺癌依旧是发病率和死亡率最高的实体肿瘤。根据最新的流行病学数据，2022年我国肺癌的发病率仍然高居榜首，每年新发病例约106万，而死亡病例则高达73万。这一庞大的数字让我们清楚地看到，肺癌的治疗在所有实体肿瘤中是最重要的，同时也是我们最需要去攻克的一个领域。

实际上，肺癌并不是一个简单的局部病变。我们知道，对于早期肺癌患者，通过早筛、早诊和早治的手段，尤其是对于含磨玻璃成分的肺结节，采用局部高新技术治疗手段，包括手术、介入、机器人腔镜、支气管镜等一系列设备和技术手段，确实可以对部分惰性肿瘤实现根治性治疗，达到临床治愈的效果。然而，对于那些具有侵袭性的进展期肺癌患者而言，情况就不一样了。我们必须认识到，肺癌不是一个单一的病种，实际上是分子系列病，因此在诊断上需要依靠病理学基础上的精准分子诊断，这样才能实现对不同分子类型患者的针对性治疗。

瞄准靶点，个体化出击

疗效绵长，助力全程管理新篇

王思愚教授：作为一名临床医生，我对于能主导这两项关于埃克替尼术后辅助治疗的研究感到非常欣慰。这些研究旨在探讨埃克替尼在不同患者群体中的术后辅助治疗效果——其中一项针对IB期术后患者，另一项则针对EGFR突变阳性的II期A到III期A患者。总体上，这两项研究的设计也与国际上第三代TKI药物的辅助治疗研究相似。

研究结果非常令人振奋。对于IB期术后患者，接受一年的埃克替尼治疗可以降低70%的局部复发和转移风险；对于术后IIA-IIIA的EGFR突变患者研究结果同样显示，在术后给予埃克替尼辅助治疗的情况下，总生存率和无病生存期（DFS）均有显著提升。

这两项研究还为埃克替尼辅助治疗的疗程提供了可靠依据——IB期患者接受一年埃克替尼治疗便可获得显著的复发率控制效果，与国际上第三代TKI药物建议的三年疗程类似。这样的研究成果意味着，治疗术后EGFR突变患者，埃克替尼提供了一个更加轻松的选择——在治疗上既能达到预期效果，又能减少患者的用药负担，提供了更为便捷、经济的用药方案。

微观检测新视角，精准诊断更深入

张力教授：基因检测如今已从传统的DNA水平进展至RNA，由于肿瘤本身具有的异质性，我们已经从对肿瘤整体的基因组检测逐步走向单细胞水平，这种“微观”视角为我们提供了更为深入的分子信息。此外，一直以来我们都盯着肿瘤本身，如今肿瘤的微环境也逐渐受到重视，通过基因组学检测可以更好地了解肿瘤与周围环境的相互作用。

这种进化为我们的临床决策提供了极大帮助，也为肿瘤治疗开启了新篇章。作为一名从医40余年的医生，我一直认为，个体化治疗的核心在于“same patient，same treatment“（同样的病人、同样的治疗），而这个“同样”如今已经从传统的分期诊断，发展到分子层面的精准诊断——比如EGFR阳性的病人、乃至EGFR合并共突变的病人要怎么治，这种更为细致的病人分层，使得基因检测技术成为了精准治疗水平的核心要素。

然而，在实际临床应用中，我们精准基因组学检测依旧面临着难题。首先，晚期肿瘤患者往往难以获得足够的肿瘤组织样本，来满足各种检测的需求。为此，我们需要更先进的技术，能够从少量肿瘤组织样本中获得全方位的分子信息；其次，肿瘤的异质性也带来了问题，局部活检是否能够真实反映整个肿瘤的状态，这是我们需要进一步探索的。因此，液体活检成为了替代手段，通过外周血的检测了解肿瘤的全局情况；与此同时，肿瘤在治疗过程中会发生进化，基因背景可能随之变化。为此，我们在治疗前、治疗中以及出现耐药时都需要进行活检，以动态了解肿瘤的分子特征。这些挑战也促使我们探索更灵活和动态的检测手段。

生物标志物助力，预测治疗更精准

王长利教授：随着基因组学的发展，靶向治疗和免疫治疗在肺癌领域取得了巨大进展。然而，当前的一大困惑在于：无论是靶向治疗还是免疫治疗, 究竟哪些病人获益，哪些病人不获益？我们发现，虽然在总体上ALK融合突变患者使用靶向药物有效，但获益的个体差异仍然存在。目前，我们多依靠病理分型、临床分期等指标来推测疗效，但这远远不够准确。因此，生物标志物在治疗中的预测作用显得尤为重要。

我们也在研究中加入了基因组学分析，以期识别更具体的生物标志物，从而对治疗效果进行更精确的预测。未来，我们也在这些方面探索，期待这些研究能伴随临床试验带来最新的研究成果。

攻守兼备，靶向药护航

术后辅助治疗，延长生存、减少复发

胡坚教授：在晚期肺癌患者的治疗中，无论是一线还是二线、后线治疗，EGFR-TKI和ALK-TKI药物都取得了非常显著的成果。与此同时，在围手术期的患者中，我们同样看到了一些新的治疗机会。辅助治疗的特殊之处在于它“看不见摸不着”，没有具体的靶标，但它的重要性不容忽视。对于IB期、II期甚至III期的可手术患者，尽管手术已经进行了根治性切除，但术后5年生存率依然不尽如人意，复发率依然较高。因此，这部分患者非常需要术后辅助治疗的支持，以延长生存时间，减少复发风险。

近年来，全球范围内的多个临床研究都验证了术后辅助治疗在提高患者生存率方面的显著效果。术后辅助治疗的数据和证据非常明确，它能够让患者活得更长，活得更好。对于这部分可手术患者的治疗目标也在逐步提升，从简单的延长生存到真正的临床治愈，这是我们对攻克肺癌的最终追求。

最近的ALINA研究也为我们提供了宝贵的数据，表明在术后辅助治疗中，使用ALK-TKI药物可以将死亡风险显著降低近70%。作为我国民族企业自主研发的ALK-TKI创新药物，恩沙替尼在晚期肺癌患者中显示了显著的疗效和良好的安全性。作为一个药物，它的生命力到底体现在哪些方面？当然首先体现在疗效，其次是安全性，还包括可及性和使用便捷性，最终还有社会经济效益比等等。恩沙替尼在这几方面都表现出色，这为它在围手术期的进一步应用提供了可能性，是我们民族制药企业中相当有前景的创行药物。目前，我们已经将恩沙替尼应用于围手术期的临床研究中，并且在今年7月完成了入组，预计在后续的随访中会有更多数据支持它的疗效。

在新辅助治疗领域，我们也在探索如何在术前通过靶向治疗降期，使患者在手术时能够保留更多的肺功能，改善术后生活质量。

未来，我希望能够有更多的创新药物，尤其是那些能够在术前新辅助治疗阶段发挥作用的药物，通过降期治疗帮助患者保留更多的肺功能，甚至实现“保器官、保功能”的目标。此外，我们还希望能够在更广泛的国际市场推广恩沙替尼，让它不仅造福于中国患者，也能够惠及全球患者，最终实现我们在根治术后达到真正治愈的目标。

二代药物选择：四个关键维度

张力教授：二代药物那么多，怎么去选择？在选择ALK阳性患者的二代TKI时，有四个关键维度：首先是临床疗效，包括客观缓解率等具体数据；其次是药物的入脑能力，因为中枢神经系统的进展是ALK抑制剂治疗中的一大难点，药物的入脑率是重要的考虑因素；此外，药物的副作用差异也非常重要——比如恩沙替尼的主要副作用是皮疹，而其他药物可能会引起肝功能异常或腹泻便秘；最后，可及性和医保覆盖也影响了我们的选择。

靶向药物突破，护航术后生存质量

王长利教授：许多肺癌患者被诊断时已是Ⅱ期或Ⅲ期，这类患者单靠手术往往难以达到理想的疗效，临床历史告诉我们，术后复发的风险依然很高，如何帮助这些患者在手术后进一步巩固疗效，便成了关键的研究方向。

基于此，术后辅助治疗应运而生，最早我们尝试的是术后辅助化疗，希望通过3-4个周期的化疗来抑制癌细胞复发，但疗效提升有限，治愈率仅提高了5%。自从靶向药物问世后，我们的治疗策略有了新的突破。尤其是一代EGFR-TKI药物在晚期肺癌中的成功应用，让我们看到了靶向治疗的潜力。如今，随着靶向药物的不断更新，相比化疗，靶向药物在提高治愈率的同时，更具有使用便捷、耐受性高的特点，患者可以在家口服药物，并定期复查，这为患者的生活质量提供了极大保障；此外，诸如拥有自主知识产权的第二代药物恩沙替尼在晚期肺癌中的显著效果，更让我们对其在术后辅助治疗中的应用前景充满期待。

目前，我们正在开展一项围绕恩沙替尼的术后辅助治疗研究，聚焦于ALK融合基因突变的患者。在这项研究中，我们选取了肿瘤大小超过3厘米至Ⅲa期的患者，将他们随机分为两组：一组接受标准化疗，另一组则在化疗后加用恩沙替尼。对于无淋巴结转移的患者，我们甚至可以直接使用恩沙替尼而无需化疗。我们的研究目标是观察患者手术后的无病生存期。过去，对于Ⅲa期患者，这一指标大约是二十几个月，并没有达到我们的期待，希望通过恩沙替尼的干预，将这一数值提高一倍甚至更多，并探索出新的术后辅助治疗的适应症，为更多ALK融合突变患者提供术后辅助治疗的机会。

全局观控，灵活调整

变中求稳，车轮转策

张力教授：恩沙替尼的二线治疗研究在我的团队中取得了重要进展。在临床试验中，我们不仅进行了常规的疗效评估，还在治疗过程中加入了动态的基因检测。在基线检测、第一次疗效评估以及耐药发生时，我们均通过液体活检技术收集了患者的血样。这项研究发表在《柳叶刀·呼吸医学》及《JTO》等高影响因子杂志上，帮助我们更好地识别出合适的患者，这里我们也要感谢瑞普公司对我们的的大力支持，让我们能够动态监测。

在ALK抑制剂的临床应用中，我们提倡“全程管理”的理念，尤其是当患者对一种二代药物产生耐药性后，可能换用另一种二代药物或三代药物，如果没有效果甚至还可以换回原用的药物。我们将这种灵活的治疗方式称为“车轮转”策略，充分利用现有药物资源，为患者提供更为个体化和持续性的治疗方案。

平衡之道，前后接力、守护生存

王思愚教授：在术后辅助治疗中，关于是使用第一代还是第三代药物的选择问题，始终存在探讨空间。从临床研究结果来看，我们发现使用第一代药物埃克替尼同样可以带来显著的总生存率提升——这也是国际上首个通过第一代TKI药物在辅助治疗中取得这一成效的研究。说明埃克替尼虽然是第一代药物，但其疗效和毒副作用都优于其他同期药物，才能取得这么好的结果。

有的观点认为，是不是我们的患者都是在使用一代药物复发后转而使用第三代药物，才导致研究组数据明显优于对照组。这是一种误解——实际上，我们临床研究的对照组都是先给予一代药物治疗，在复发转移后，对照组中70%的患者也接受了第三代药物的治疗，只不过治疗时间有所推移。因此实验组和对照组是相对平衡的。

这种“先用第一代药物、复发后转用第三代”的策略，避免了直接使用三代药物带来的耐药复杂化问题，同时也让50%的患者减少不必要的治疗，能够在免于长期服药负担的前提下，依然获得了良好的治疗效果。

其次，如果先使用第一代的药物，70%的病人出现T790M突变，还可以沿用第三代TKI贝福替尼，形成治疗模式的顺延，提供了更好的后续治疗选择。因此我们认为，这种模式不仅为患者提供了经济高效的治疗方案，也符合个体化治疗的需求，实现了“药物假期”理念的真正落地。