基于多模式磁共振影像策略决定个体化溶栓时间窗

　　表1 影像策略在急性卒中临床试验中的作用

• 确定患者为缺血性卒中，排除与卒中症状相似的其他疾病。
• 确定治疗的禁忌证（如在溶栓治疗中排除出血性疾病）。
• 确定受累脑组织对试验药物有良好的反应，有可治疗的脑组织（如大的、持续存在的缺血半暗带）。
• 选择同类患者群体[如仅为大脑中动脉（MCA）区域受累，或排除脑干病变]。
• 对于再灌注治疗，确定是否有相应的大血管闭塞。
• 有可能确定增加治疗危险的组织标志（如大面积坏死可使溶栓或抗血栓治疗增加出血性转化的可能性）。
• 作为临床结局的可能替代标志，使影像结局与传统临床结局联系起来。

　　多模式影像策略在急性卒中临床试验中的作用

　　在治疗急性缺血性卒中的临床试验中，影像的作用（表1）可分为两个部分：一方面，其作为排除标准往往更为直接，如可发现急性出血、非卒中性病灶（如肿瘤、炎症）以及大面积梗死早期征象等溶栓的禁忌证。另一方面，影像检查作为患者的入选标准尚需探讨，当然这也取决于拟应用的溶栓药物本身和设备的潜在风险-效益情况。目前公认的最佳溶栓目标人群是那些利用灌注影像技术判定具有缺血半暗带组织的患者。磁共振成像（MRI）中灌注与弥散加权成像的不匹配标准有助于判定可能从早期血管再通治疗中获益的患者。目前也有研究显示，灌注CT的系列参数可提供相似的治疗指导。大多数患者在卒中发病的数小时内利用上述成像技术均可发现缺血半暗带，同时，对卒中病例的总结研究也提示影像指导溶栓治疗可改善患者预后。

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　　基于多模式MRI指导的临床个体化溶栓策略

　　多种影像模式有助于患者的治疗选择，目前研究最多的是多模式MRI策略，通过多模式MRI影像可以显示梗死核心的范围、脑灌注下降的范围和严重程度、缺血半暗带的范围以及大血管闭塞的情况。

　　图1显示了卒中患者急诊溶栓的风险-效益分析。一级预防和健康促进干预可改善患者的一些特异性危险因素以及到达医院的时间，但大多数发病超过 3 h的卒中患者的治疗则需通过多模式MRI或CT策略进一步获取个体化病理生理情况。

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　　总体而言，对于急性期卒中，多模式MRI指导扩大时间窗血管开通策略应着重考虑以下6个方面的问题：

　　1、脑缺血的靶血管情况（MRA或CEMRA）

　　首先应明确是否是血栓栓塞性事件？表2所列提示，不同的缺血性靶血管事件可能采用的最佳血管开通策略有所不同。

　　其次应考虑靶血管部位，近端靶血管闭塞如静脉溶栓效果不佳，可考虑尝试血管内机械开通。表3列举了采用血管内治疗可能优于静脉溶栓的不同部位血管闭塞病变。

　　除靶血管外，是否合并其他复杂病变？例如，对于合并其他大血管严重狭窄的靶血管，其闭塞虽可获得再灌注，但术后的预防高灌注综合征势必导致其他狭窄或闭塞部位的医源性低灌注等等。

　　2、濒临梗死风险的组织大小（PWI分型；PWI/DWI错配）

　　错配面积（最低阈值＞20%）越大，溶栓或血管开通技术中获益的可能性越大；不同灌注加权成像（PWI）分型的预后和血管开通获益可能不同；可以采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行判断，＞8或10分是血管内治疗的最佳阈值。

　　3、核心坏死区范围大小（DWI）

　　如弥散加权成像（DWI）显示异常信号体积＞100 ml， 溶栓弊大于利，再灌注后出现致死性和症状性颅内出血风险极高。最佳获益的DWI阈值为＜70 ml。

　　4、侧支循环

　　侧支循环好坏与溶栓的时机总是矛盾统一的：侧支循环越差，组织从血管开通中的获益可能越大；但侧支循环越差，血管内开通、挽救组织的时间窗越短，风险也越大。

　　5、是否存在影响溶栓预后的全身性或局部风险（临床资料、标志物等）

　　要注意的是，因PWI/DWI分型处于动态变化之中，溶栓和完成影像的时间延误不能过长，一般应在半小时内。同时应评估最可能从溶栓获益的其他因素，如年龄＜75岁、无高血压、无高血糖、黄金时间（1 h）内给药、NIHSS评分为4~24分（一般血管内治疗NIHSS评分最好在10~21分或8~25分之间）。

　　6、患者及家属的意愿

　　应与患者及其家属充分沟通治疗的获益与风险，由患者及其家属根据自己的意愿和经济条件决定进一步治疗的方案。

　　下面列举了北京天坛医院脑血管病中心和国际上5个著名卒中中心使用的指导急性脑梗死溶栓的MRI标准（表4~表9），以探讨MRI在急性溶栓治疗中的作用以及今后的发展方向。

　　表5 德国汉堡大学附属医院指导急性溶栓的MRI标准

　　·溶栓目标人群为发病6 h内的患者，优先考虑入选临床治疗试验。

　　·0~3 h: 所有MRA显示血管闭塞或有灌注不足的患者如NIHSS>4分，均接受治疗。在约20%的3 h时间窗内的患者中可观察到表观弥散系数（ADC）正常化，所以PWI/DWI不匹配不是必需的。但如果没有灌注不足，则不应进行溶栓，因为这种情况可在出现自发性血管再通或卒中样发作时发生。静脉溶栓在MRA正常但灌注不足时进行。溶栓前不需要CT检查。

　　·3~6 h: 不符合卒中试验入选标准的患者，如果有大量PWI/DWI不匹配（>20%），并且DWI不大于MCA支配区域的50%, 则接受IV治疗。有颈动脉“T”型闭塞的患者也不应排除。在少数情况下，可观察到血流动力学型脑梗死及PWI/DWI不匹配的患者，这些患者不进行IV溶栓治疗，但要升压。

　　·动脉溶栓只在一个试验中使用(ReoPro 联合20 mg tPA)。不在椎基底动脉卒中患者中应用静脉溶栓。仅有失语或偏盲的患者，如果有大量PWI/DWI不匹配并且在3 h时间窗内，也可接受治疗。时间窗>6 h或发病时间不明的患者不接受溶拴治疗。

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　　表6 德国海德堡大学卒中中心指导急性溶栓的MRI标准

　　·0~3 h: 标准的CT指导的静脉tPA溶栓。如果可能的话，CT检查后直接进行MRI检查，如果发现禁忌证，如巨大的DWI损害或无PWI损害、卒中样发作、腔梗、出血，则终止tPA注射。

　　·3 h 后: 首先考虑将患者入选治疗试验。如果可能（但不是试验方案的一部分），可为研究目的而进行MRI检查。

　　·3~9 h: 不符合任何研究的患者被选入一个公开的MRI试验。在该试验中，如果患者有PWI/DWI不匹配和/或血管闭塞，或有PWI/DWI不匹配但无FLAIR/T2 的高信号，NIHSS为4~25分，或有致残性神经功能缺损，DWI异常小于MCA支配区域的1/3，则建议患者使用tPA溶栓。

　　·时间窗不明的患者，如果有大的PWI/DWI不匹配提示发病时间较早，并且无FLAIR/T2 的高信号，也可治疗。

　　·动脉溶栓（联合ReoPro）只在椎基底动脉阻塞患者使用。对少数例外情况(颈动脉“T”型闭塞，大的栓子) ，可尝试动静脉联合溶栓。颈内动脉闭塞的患者采用经皮血管成型术或紧急血栓动脉内膜切除术治疗。如果是远端ICA闭塞、存在PWI/DWI不匹配、DWI异常较小、并且缺少介入指征，尽管与MCA闭塞相比，其再通可能性很低，患者仍可被入选临床治疗性试验或给予静脉rtPA溶栓。

　　·总之，溶栓的最重要指征应是PWI 异常，而不是DWI 异常。

　　表7美国马里兰国家神经系统疾病与卒中研究院指导急性溶栓的MRI标准

　　·所有6 h时间窗的卒中患者均行MRI研究，首先考虑将患者入选治疗试验。

　　·0~3 h：NINDS急性卒中计划治疗路径对发病时间为3 h内的患者，采用标准的rtPA静脉溶栓治疗。入选患者时，MRI为首选筛查手段，其可比CT提供更多的病理生理学信息，且能更好地满足入选意图。卒中中心必须合理组织，保证尽快进行MRI检查及获取结果，缩短从卒中发作或入院至接受rtPA溶栓治疗的时间。MRI 方案包括：梯度回波加权成像（GRE）、DWI、MRA、FLAIR及PWI。

　　·MRI被用来检验临床筛选标准，MRI特有的入选标准包括：根据临床特征不能明确或与卒中样发作（如癫痫发作或低血糖）无法鉴别的脑卒中，仅有轻微症状或在治疗时症状正在改善无法判断在治疗时是否有致残症状的灌注不足、最低NIHSS评分也不适用的卒中。

　　·MRI特有的排除标准包括：PWI正常，DWI正常，MRA正常，非缺血性病理改变，FLAIR损害与DWI异常相对应（提示发病时间>3 h），其他亚急性梗塞，急慢性颅内出血（ICH）。

　　·PWI/DWI不匹配、ADC 阈值、PWI异常是研究的对象，而不是临床决定的基础。MRA有可能漏掉小的分支闭塞，故只在PWI影像质量欠佳时才起决定作用。GRE成像诊断颅内出血优于非强化的T2成像。

　　·有慢性血肿或多发性微出血的患者不入选（考虑出血风险）。

　　·3 h 后：患者可参加各种研究性药物临床试验。如不适合这些试验，可根据其个体状况，对其中部分有大动脉闭塞的患者行血管内治疗。在这些病例中，MRI用于提供可治疗的病理依据（急性闭塞、灌注缺损）。此外，PWI/DWI不匹配及ADC 阈值仍不是决定性因素。

　　表8 美国洛杉矶加利福尼亚大学卒中中心指导急性溶栓的MRI标准

　　·0~3 h: 可用MRI 或CT筛选患者，但不可因进行多种成像而延迟治疗。从理论上讲，唯一的MRI排除标准是既往或急性ICH。在这个时间窗内，PWI/DWI不匹配不是影响溶栓治疗的必需因素，这种现象在NINDS 研究中没有进行分析。不可根据ADC或灌注异常排除患者，除非有明确的ICH危险标志。未来MRI可能会鉴别出哪些患者亚群不适于早期治疗（如颈动脉T型闭塞、有严重的脑血流量下降者、发病时间＜3 h但无缺血半暗带者）。大脑微出血（CMB）在决定是否进行溶栓治疗中所扮演的角色尚不清楚。事实上，存在≥4处CMB就应考虑放弃溶栓治疗，除非有明确数据可供参考，否则这种情况最终还是取决于治疗医生的慎重程度。

　　·3 h 后：将患者优先入选治疗试验。不适于治疗试验或其他试验的，可做多种磁共振筛选检查。如果MRA显示靶血管闭塞且存在PWI/DWI不匹配，可考虑血管内治疗（栓子切除和/或动脉溶栓）。基底动脉闭塞或严重神经功能缺失的患者，由于其预后不良及假定的与脑干缺血的易损性差别，治疗时间可考虑延长至24 h或更长。对发病时间不明确的患者，只要影像学提示可能获益(大的血管闭塞、小或微小的弥散异常、重大的PWI/DWI不匹配），即可考虑治疗。

　　表9 美国波士顿麻省总医院指导急性溶栓的MRI标准

　　·0~3h：根据非增强的CT扫描（高密度面积小于CTA显示的闭塞血管支配区域的1/3）决定是否静脉溶栓，使用tPA 后尽快进行MRI检查以计量灌注和弥散异常程度及CMB。如果MRI检查会延迟动脉内治疗，则延缓MRI检查。MRI作为识别PWI/DWI不匹配或小梗塞（判断是卒中还是TIA所必需）的次选检查。CTA用来识别哪些患者可接受血管内治疗。有邻近的MCA、ICA 或基底动脉闭塞，易于进行导管治疗的患者，可行血管造影，并在静脉溶栓后立即行血管内治疗。

　　·3~6 h：首选CTA，次选MRI。CTA用来识别哪些患者有主要血管闭塞，可接受血管内治疗。灌注CT正被研究，作为一种评价危险组织及那些即使血管再通也不能存活的组织。MRI 被用来计量PWI/DWI不匹配的范围及位置，这些都是在导管治疗时帮助进行决策的因素，如决定使用血块回收装置还是溶栓药物、何时停止、应注射多大剂量的尿激酶等。MRI 还被用来在术后鉴别是否有渗出物或出血。

　　·6 h 后：侵入性血管内治疗应用于PWI/DWI不匹配或CT 低密度/PWI不匹配的患者，发病时间不明的患者一般不采取血管内治疗。由DWI正常的脑缺血区域引起的重要神经功能缺失，可影响是否继续进行血管内治疗。

　　总之，纵观个体化影像学指导溶栓的策略以及5个国际卒中研究中心的实践模式，不难发现目前的一个趋势是：越来越多的高水平卒中中心采用多模式影像策略作为发病时间超过3 h的卒中患者个体化溶栓的筛选手段。然而，我国目前的临床实践仍是依据当地的经验、专家的观点以及已公开发表的研究结果，目前还没有我们自己的利用MRI选择溶栓患者的临床随机对照研究结果发表。因此，要想让MRI成为急性卒中溶栓治疗的“时钟”，我们仍有许多工作要做。