Nature Commun：癌基因？错！其实它也是抑癌基因

2018-08-08 小通生物通

许多肿瘤过表达PLK1基因，于是，研究人员就认为它是促瘤剂。最近，西班牙癌症研究中心（CNIO）和德国癌症研究中心（DKFZ）的研究人员《Nature Communications》发文，报道在一些乳腺肿瘤中，PLK1的功能反而是抑制癌症。

许多肿瘤过表达PLK1基因，于是，研究人员就认为它是促瘤剂。最近，西班牙癌症研究中心（CNIO）和德国癌症研究中心（DKFZ）的研究人员《Nature Communications》发文，报道在一些乳腺肿瘤中，PLK1的功能反而是抑制癌症。

如此，科学家们必须对PLK1作为肿瘤靶向药物的原理进行回顾，因为它可能取决于要治疗的肿瘤类型——抑制它或者有用，或者起反作用。目前科学家已经发现，PLK1表达可以决定乳腺癌不同预后，这取决于肿瘤亚型。

PLK1基因对肿瘤细胞分裂和增殖必不可少。近年来，很多研究在多种肿瘤类型中发现PLK1过量表达，并且其过量表达与不良预后有关。因此，几十年来，Plk1一直被认为是致癌基因（oncogene）。随后，因为抑制Plk1活性可以诱导细胞肿瘤死亡被作为治疗靶点研究，事实上，已经有Plk1抑制剂进入高阶临床试验阶段。

然而，奇怪的是，PLK1的致癌性质却从未被正式证实过，换句话说，到现在还没有进行实验证明PLK1过度表达确实有助于肿瘤发展。

马德里CNIO和海德堡DKFZ的研究人员合作的初期目标其实是为了验证PLK1过度表达对肿瘤的促进作用。为此，他们修改了小鼠的基因组，诱导动物过量表达PLK1。可是，他们却注意到，这些基因工程动物并没有比正常小鼠产生更多肿瘤。于是，他们让这些小鼠与乳腺组织表达Her2或H-Ras致癌基因的小鼠（一种侵袭性乳腺肿瘤模型）杂交。研究人员预期后代小鼠的癌症发病率应该比较高，但结果却出乎意料：致癌基因和过量表达PLK1的加乘效果是后代小鼠肿瘤的发病率急剧下降！

“我们马上意识到这其中肯定存在被忽视的重要事件，”文章共同一作Guillermo de Cárcer说。“事实上，我们已经证明，PLK1不仅致癌，而且它也抑癌。”

作为乳腺癌预后指标，研究人员查阅了乳腺数据库以寻找Plk1过表达与患者预后之间的联系。他们发现“Plk1表达在不同癌症亚型中所指示的预后情况完全不同。”

在Her2阳性肿瘤中，PLK1过量表达具有较好预后，而在雌激素受体（ER+）表达阳性的患者中，结果完全相反。这篇文章不仅描述了PLK1作为肿瘤抑制因子的新作用，还进一步坚定了这种抑制效应的分子机制。

研究人员发现，PLK1过表达增加了细胞染色体数量，当细胞开始分裂时，导致它们不能正确地分离染色体。

如果Plk1是一个肿瘤抑制因子，那么此前基于它的治疗方案就需要重新研究。不过，本文通讯作者Marcos Malumbres 则认为Plk1抑制剂仍不失为一种有效的控制肿瘤的选择。“Plk1是一个肿瘤抑制因子而不是一个致癌因子，这并不意味着Plk1抑制剂对抗击肿瘤没有效果，”他说。“许多细胞增殖步骤都可以靶向抗癌，尽管没有致癌活性，它的存在也会导致特定癌细胞的增殖分离。”

Guillermo de Cárcer强调，将Plk1基因作为肿瘤生物标志物和治疗靶点时，需要考虑肿瘤类型。

原始出处：

Guillermo de Cárcer, et al.Plk1 overexpression induces chromosomal instability and suppresses tumor development.Nature Communications 9, 3012 August 2018 | OPEN

作者：小通

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