Nat. Med.：鉴定出HCV感染肝细胞的进入因子NPC1L1
2012-02-06 MedSci MedSci原创
简化的HCV复制周期图，图片来自维基共享资源。 根据美国伊利诺伊大学加州医学院的一项研究，镶嵌在人肝细胞膜中的一种有助于胆固醇吸收的分子也允许丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)进入肝细胞，这是HCV感染的第一步。研究人员说，这种胆固醇受体分子大有希望成为抗病毒疗法的新靶标，而且一种得到批准的药物早就存在。这些研究发现在线发表在《自然-医学》期刊上。 依据美国国家卫生研
简化的HCV复制周期图，图片来自维基共享资源。
根据美国伊利诺伊大学加州医学院的一项研究，镶嵌在人肝细胞膜中的一种有助于胆固醇吸收的分子也允许丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)进入肝细胞，这是HCV感染的第一步。研究人员说，这种胆固醇受体分子大有希望成为抗病毒疗法的新靶标，而且一种得到批准的药物早就存在。这些研究发现在线发表在《自然-医学》期刊上。
依据美国国家卫生研究院的统计数据，估计有410万美国人感染HCV---它攻击肝脏，导致炎症产生。大多数人起初都不会显现出症状，而且可能也不知道他们感染上HCV直到几十年后肝脏损害才在常规的医学测试中显现出来。
以前的研究证实胆固醇一定程度上参与HCV感染。伊利诺伊大学加州医学院研究人员猜测一种已知有助于维持胆固醇平衡的受体NPC1L1可能也将HCV运输进肝细胞。
该项研究的主要研究者Susan Uprichard是医学、微生物学和免疫学领域的助理教授。她说，这种受体在很多物种的胃肠道中比较常见，但是在人类和黑猩猩中只在肝细胞上发现，这些灵长类动物是唯一能够被HCV感染的动物。
Uprichard和她的同事们证实抑制或阻止接触NPC1L1受体可以阻止HCV进入和感染细胞。
该研究论文第一作者Bruno Sainz说，因为这种受体参与胆固醇代谢，所以它早就被人们仔细研究过。他说，一种“特异性地和唯一地靶向NPC1L1”的药物已经存在而且获得批准用于降低胆固醇水平。
Sainz说，这种FDA(即美国食品和药物管理局)批准的药物依折麦布(ezetimibe, 它的销售商标名为Zetia)已经在市场上销售，能够非常好地靶向这种受体，因此研究人员就有了一种理想的方法来测试NPC1L1是否参与HCV感染。
他们在细胞培养物和小动物模型中在与HCV孵育之前、期间和之后使用该药物阻断这种受体以便评价该受体在HCV感染上所起的作用以及该药物作为一种抗肝炎试剂的潜力。
研究人员证实依折麦布在细胞培养物和移植人肝细胞的小鼠中都能抑制HCV感染。而且，不同于当前能够获得的其他药物，依折麦布能够抑制所有6种HCV类型。Uprichard说，这项研究很可能为治疗HCV铺平道路。
Uprichard说，在美国，HCV是进行肝脏移植的主要原因，但是感染HCV的病人在接受移植后仍然产生问题，因为HCV能够攻击新的肝脏。
Uprichard说，尽管当前的很多药物是高度毒性的而且服用免疫抑制药物的移植患者经常也不能忍受它们，但是依折麦布相当安全，那些控制胆固醇水平的人长期使用也不产生伤害。因为依折麦布能够阻止HCV进入细胞，所以它可能能够与当前的其他药物进行联合使用。
Uprichard说，“我们预测未来的HCV疗法是一种利用药物混合物进行治疗的方法，就像治疗AIDS那样。基于细胞培养物和小鼠模型数据，我们期待依折麦布，一种HCV进入抑制剂，可能与当前的抗HCV药物发挥出巨大的协同效应，从而导致治疗疗效性得到改善。”
Identification of the Niemann-Pick C1–like 1 cholesterol absorption receptor as a new hepatitis C virus entry factor
Bruno Sainz Jr, Naina Barretto, Danyelle N Martin, Nobuhiko Hiraga, Michio Imamura, Snawar Hussain, Katherine A Marsh, Xuemei Yu, Kazuaki Chayama, Waddah A Alrefai & Susan L Uprichard
Hepatitis C virus (HCV) is a leading cause of liver disease worldwide. With ~170 million individuals infected and current interferon-based treatment having toxic side effects and marginal efficacy, more effective antivirals are crucially needed. Although HCV protease inhibitors were just approved by the US Food and Drug Administration (FDA), optimal HCV therapy, analogous to HIV therapy, will probably require a combination of antivirals targeting multiple aspects of the viral lifecycle. Viral entry represents a potential multifaceted target for antiviral intervention; however, to date, FDA-approved inhibitors of HCV cell entry are unavailable. Here we show that the cellular Niemann-Pick C1–like 1 (NPC1L1) cholesterol uptake receptor is an HCV entry factor amendable to therapeutic intervention. Specifically, NPC1L1 expression is necessary for HCV infection, as silencing or antibody-mediated blocking of NPC1L1 impairs cell culture–derived HCV (HCVcc) infection initiation. In addition, the clinically available FDA-approved NPC1L1 antagonist ezetimibe potently blocks HCV uptake in vitro via a virion cholesterol–dependent step before virion-cell membrane fusion. Moreover, ezetimibe inhibits infection by all major HCV genotypes in vitro and in vivo delays the establishment of HCV genotype 1b infection in mice with human liver grafts. Thus, we have not only identified NPC1L1 as an HCV cell entry factor but also discovered a new antiviral target and potential therapeutic agent.
作者：MedSci
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