每天“咖”超3杯，肠道大变样！Nature子刊：常喝咖啡能塑造肠道菌群，这种菌水平是不喝咖啡人群的8倍！

对于早八打工人来说，每天早上谁不会感叹一句：“今天的命也是咖啡给的”？一杯咖啡下肚，灵魂归位，战斗力瞬间拉满。顶刊Science 数据统计，全人类平均每天要喝掉22.5亿杯咖啡，杯子连起来能绕地球7.5圈，堪称真正的“环游世界杯”。不过，这杯“续命水”可不止让打工人从早八的混沌中清醒过来，研究表明，它还能默默给健康加分——降低全因和心血管疾病特异性死亡率，减少2型糖尿病风险，对抗非酒精性脂肪肝，甚至可能降低某些癌症的发病率。

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近日，Nature Microbiology发表的一项最新研究提示，经常喝咖啡能塑造肠道微生物群。具体而言，咖啡摄入与特定肠道有益微生物（如L.asaccharolyticus）的丰度增加相关，这是一种天然存在的有机酸，在代谢和免疫功能中扮演重要角色。此外，研究还指出，经常喝咖啡的人体内L.asaccharolyticus水平是不喝咖啡的人的8倍。

DOI：10.1038/s41564-024-01858-9

咖啡和肠道微生物真的很“合拍”

咖啡和肠道微生物组之间到底有多深的“关系”？这项纳入来自美国和英国22867名参与者，覆盖超过5万条样本的大型研究告诉我们，答案远比想象的更“亲密”！研究团队通过全球范围内的宏基因组数据，把咖啡的饮用习惯和肠道微生物组的变化“对号入座”，终于揭示了这个“续命神器”的隐藏技能。

这次研究可谓史无前例，数据来源广泛且多样，包括五个ZOE PREDICT队列（PREDICT1、PREDICT2、PREDICT3 US21、PREDICT3 US22A 和 PREDICT3 UK22A），以及身心研究（MBS）和男性生活方式验证研究（MLVS）队列。

这些队列总共贡献了35,214个宏基因组样本，同时还结合了来自公共数据库的18,984个样本。这些样本总计54,198 个，也是“包罗万象”：

• 健康个体（8,728 例）、非西方化个体（1,195 例），甚至还有新生儿与婴儿（1,623 例）

• 古微生物组样本也被“收入囊中”（37 例），连非人类灵长类样本（201 例）都没放过

• 来自35种疾病患者的样本（7423例）

值得关注的是，该研究不仅样本数量巨大，数据也多维丰富：除了微生物数据，还分析了来自MBS和MLVS 队列的438个血浆代谢组数据和364个粪便转录组数据。此外，这些样本中的23,115个还与详细的饮食频率问卷 (FFQ) 相结合，覆盖来自PREDICT1、PREDICT2、PREDICT3 US22A、PREDICT3 UK22A、MBS和MLVS队列的150多种食物。这阵仗，堪称“肠道微生物组领域的王炸”。

样本分布和研究设计

使用FFQ对22,867名参与者对咖啡摄入情况进行调查

为了探究肠道微生物组与饮食模式的关系，研究人员使用了随机森林算法，分析了肠道微生物在物种层面的组成特征（即不同微生物种类的分布情况），以评估这些特征是否能够准确预测某种食品的摄入量。结果令人震惊：咖啡是所有食物中与肠道微生物关系最“亲密”的那一个。

在PREDICT1、PREDICT3 US22A 和PREDICT3 UK22A 三个队列中，肠道微生物组预测的咖啡摄入量与实际摄入量的Spearman相关系数均超过 0.5。而且，通过随机森林算法构建的模型更是能精准区分咖啡摄入量高低，其曲线下面积（AUC）超过 0.8，这表明咖啡的摄入量能通过肠道微生物组的特征进行较为准确的预测。

相比之下，咖啡的“好搭档”们——牛奶、奶油、糖和蜂蜜，表现就差强人意了：

• 勉强竞争者：在PREDICT3 UK22A队列中，牛奶和豆浆/米浆的表现稍微好点，Spearman相关系数分别达到了0.26和0.21，AUC分别为0.76和0.7，但相比咖啡依然逊色不少。

• 预测力差到“看不见”：其它食物的Spearman相关系数基本不到0.1，AUC也只有0.55-0.58。

由此可见，在超过150种食物中，咖啡与肠道微生物的关联最强，稳稳站在“C位”。

喝不喝，区别居然这么大！

既然咖啡摄入和肠道微生物组之间有着这么紧密的联系，那饮用习惯和具体饮用量会不会与此存在关联？

为了更深入细致地研究咖啡摄入与肠道微生物组之间的联系，研究团队基于咖啡摄入量，将参与者分为三组：

• 不喝咖啡（Never）：每天摄入≤20g（每月少于三杯）。

• 适量饮用（Moderate）：每天摄入20g-600g（每天不超过三杯）。

• 大量饮用（High）：每天摄入≥600g（每天超过三杯）。

最终，研究包含了5,730名不喝咖啡者，14,647名适量饮用者，以及2,490名大量饮用者。

各队列对“从不饮用”、“适量饮用”和“大量饮用”三组咖啡摄入群体的涵盖比例（浅绿色：不喝咖啡；深青色：适量饮用；棕色：大量饮用）

研究团队接着使用随机森林算法，以肠道微生物基因组箱（SGB）的特征数据作为原始数据，分析不同咖啡摄入量组之间的差异，构建了三个对比模型：

• 不喝咖啡vs.适量饮用者（Never vs. Moderate）

• 不喝咖啡vs.大量饮用者（Never vs. High）

• 适量饮用者vs.大量饮用者（Moderate vs. High）

结果很有意思：

• 不喝咖啡vs.大量饮用者：模型表现最优秀，预测准确性（AUC）高达 0.92！这说明微生物组特征能非常清晰地区分这两类参与者。

• 不喝咖啡vs.适量饮用者：虽然稍逊一筹，但预测性能仍然很高，AUC 达到 0.86。

• 适量饮用者vs.大量饮用者：差异就不那么明显了，AUC只有 0.63。

这些结果表明，咖啡摄入与肠道微生物组的关系，更多体现在喝与不喝的区别上，而不是具体喝了多少。

那肠道微生物组的这种“咖啡信号”到底有多可靠？为了进一步验证模型是否适用于不同人群，研究采用了一种“留一数据集外”（LODO）的验证方法。这意味着，每次把一个队列的数据移除，用其他队列的数据训练模型，再用移除的数据进行测试。结果显示，模型在不同人群中的表现依然很稳：

• 区分“不喝咖啡”与“大量饮用者”的准确性最高，AUC达到0.93。

• 区分“不喝咖啡”与“适量饮用者”也非常不错，AUC为0.87。

• “适量饮用者”与“大量饮用者”的差异则较小，AUC为0.65。

咖啡摄入预测模型

这些结果再次证明，肠道微生物组成能够准确反映一个人是否喝咖啡，尤其是喝与不喝之间的区别特别显著。但在适量饮用和大量饮用之间，差异并不明显，提示咖啡对肠道微生物组的影响更偏向于“有没有喝”，而不是“具体喝了多少”。更重要的是，这种“咖啡信号”在不同队列、不同人群中表现出高度一致性。

咖啡和肠道微生物的这种高度“默契”，让研究人员兴奋不已。那么，在众多肠道微生物中，与咖啡关系最“亲密”的“神秘选手”是哪一位呢？

于是，研究人员通过对SGB与咖啡摄入量的相关性分析，试图揭开这一谜团。在调整了参与者性别、年龄和身体质量指数（BMI）等因素后，研究总共发现了298 个显著相关性（q<0.001），涵盖130个微生物种群。令人惊讶的是，绝大多数关联是正相关，这意味着咖啡摄入更多地促进某些肠道微生物的增长，而非抑制。

在这些微生物中，L.asaccharolyticus脱颖而出，成为咖啡的“最佳拍档”。数据显示，它和咖啡摄入的相关系数高达0.43。并且，这个“明星菌”也颇为神秘：它直到 2018 年才首次被分离，至今只有一个菌株存入了生物样本库中，堪称一个“新秀”。

咖啡摄入与不同微生物种群丰度的部分相关系数，调整了性别、年龄和BMI的影响

既然咖啡和微生物之间有这么强的“默契”，那么这个作用是否由咖啡因驱动呢？为了弄清楚这一点，研究人员进一步对普通咖啡和脱咖啡因咖啡进行了独立分析。结果令人惊喜：即便是在只喝脱咖啡因咖啡的情况下，依然发现了 150 个显著相关性（q < 0.001，n = 12,089），而且这些相关性与普通咖啡的结果非常一致。这表明，咖啡对肠道微生物的影响并不完全依赖于咖啡因，而可能来源于咖啡中的其他成分。

咖啡的“神助攻”：L.asaccharolyticus的丰度显著增加

根据前文已知，L.asaccharolyticus是咖啡在肠道微生物中的“最佳拍档”，接下来得讲讲咖啡和这位“明星菌”之间的故事了。

首先，是一个关键问题——L.asaccharolyticus丰度随咖啡摄入产生了什么变化。在人群研究中，研究者分析了五个队列的数据，发现L.asaccharolyticus的丰度随着咖啡摄入量的增加而显著提高：

• 不喝咖啡者（Never）：流行率（即L.asaccharolyticus在个体中被检测到的比例）为87.8%，丰度最低。

• 适量饮用者（Moderate）：流行率升至95.6%，丰度比不喝咖啡者高出3.4到6.4 倍。

• 大量饮用者（High）：流行率达到97.7%，丰度比不喝咖啡者高出4.5到8倍。

虽然适量与大量饮用者之间的差异（约1.4倍）较小，但整体趋势清晰表明：咖啡对L.asaccharolyticus的丰度有显著提升作用，尤其在不喝咖啡和饮用咖啡者之间差异最为明显。

L.asaccharolyticus丰度在人群中的变化

随后，同样为了弄清咖啡对L.asaccharolyticus丰度的这种提升作用是否受到咖啡因驱动，研究团队测试了普通咖啡、脱咖啡因咖啡，以及不同制备方式（如摩卡和速溶咖啡）对L.asaccharolyticus丰度的影响，也得到同样的答案：

所有咖啡组均显著促进了L.asaccharolyticus的生长，丰度平均增加了3.5倍（350%），且这种促进作用不受咖啡因含量和制备方式的影响。在此基础上，研究者也进一步给出了解释，这背后的原因可能与咖啡代谢物——“咖啡因”“非咖啡因类（奎宁酸咖啡嘌呤）”的不同分工有关，前者主要为L.asaccharolyticus提供“养分”，帮助其生长；后者能增强对其作用（因而后者的作用更突出）。

MLVS队列中，22 种咖啡代谢物（已知代谢物和未注释代谢物）在不同咖啡摄入组中的分布模式

总结来说，这项研究揭示了咖啡摄入与肠道微生物群中特定细菌——L.asaccharolyticus的丰度和普遍性之间的显著关联。通过多队列分析和体外实验，研究者发现咖啡不仅能促进L.asaccharolyticus的生长，还可能通过影响肠道中特定代谢物的水平，特别是奎宁酸等来塑造肠道菌群。尽管目前尚不完全清楚L.asaccharolyticus水平较高对人体健康的确切影响，但研究人员认为这种细菌的变化很可能与咖啡摄入对健康的潜在益处有关。

咖啡控们，下次当你沉浸在那浓郁的香气中时，不妨想想，肠道里可能正上演着一场“菌”舞飞扬的派对呢！我们的肠道小伙伴L.asaccharolyticus，正随着喝的每一口咖啡，跳着欢快的增长舞步。这项研究不仅让我们对咖啡的爱又多了几分科学依据，还揭示了咖啡与肠道微生物之间的“甜蜜”互动。所以，以后再感叹“今天的命是咖啡给的”，也许可以再加上一句：“感谢咖啡，让我的肠道菌群也活力四射！