Nat Commun：糖尿病治疗的新技术，无明显副作用
2017-10-11 白木清水 来宝网
糖尿病在这样缺氧条件下，身体一般会产生新的血管来帮助缓解症状，但结果往往是渗漏的、功能紊乱的血管，使糟糕的事情变得更糟。
现在科学家已经确定了一种新的靶标，用于减少眼睛中功能失调的血管发育，称为糖尿病性视网膜病变，这是导致工作年龄成年人失明的主要原因。
“如果我们阻断腺苷受体A2a，血管就不会渗漏，也不会有那么多的新血管生长，”奥古斯塔大学(Augusta University)乔治亚医学院血管生物学中心血管炎症项目的负责人Yuqing Huo博士说。
一种腺苷受体A2a的抑制剂已经在帕金森病的临床试验中。
腺苷是人体基本要件，如DNA和RNA，以及无处不在的细胞燃料ATP的自然结构组成部分。它可以帮助血管扩张，与心律失常，甚至能缓解疼痛。Huo说，它的受体家族包括腺苷受体A2a，这对视网膜很重要，并且在血管内皮细胞上发现。
当氧浓度较好时，其在内皮细胞中的表达量较低。但在糖尿病中，氧气水平下降，腺苷A2a受体表达上升，恶性循环诞生。
血管内皮细胞开始收缩，甚至在糖尿病中消失。腺苷受体A2a的表达增加，显然使内皮细胞能够吸收更多的葡萄糖，可以转化为能量，帮助恢复良好的氧气和血液流动。在这种情况下，这意味着修复现有血管，并在称为血管生成的过程中增加新的血管。但在这种情况下，细胞不能有效地利用能量或建立血管，这实际上被称为“病理性血管生成”。科学家们写道：“旧的和新的血管都很容易流血或收缩，导致出血和/或视网膜脱离和失明。”
“他们长得太多，太快，”霍说。目前还不清楚是糖尿病的高血糖水平，还是由此引起的炎症或其他增加腺苷受体A2a表达的因素。Huo注意到腺苷的许多作用包括抗炎作用。
但是Huo和他的同事们的研究表明，无论如何，腺苷受体A2a在这种情况下的较高的轮廓作用使其成为可能的治疗目标。
一个关键的问题似乎是受体有助于内皮细胞的低效率。这些细胞通过糖酵解产生大约85%的燃料，这是一种在不使用氧气的情况下将葡萄糖转化为细胞燃料ATP的方法。即使有大量的氧气，内皮细胞似乎也喜欢这种方法。相比之下，需要氧气的细胞呼吸，每分子葡萄糖产生近40个ATP分子，而每个葡萄糖分子只有约两个ATP分子糖酵解。
当科学家激活受体时，它促进了促进糖酵解的酶。糖酵解效率低下的能量生产过程的增加，已被证实发生在糖尿病视网膜病变患者的内皮细胞中。
相反，当科学家们从内皮细胞中剔除或删除腺苷受体A2a时，它降低了糖酵解的作用。阻断糖酵解后，会显着抑制血管增生和血管内皮细胞的增生，从而过度表达受体。
当氧含量正常时，敲除或删除腺苷受体A2a似乎对糖酵解没有太大的影响，可能是因为当氧含量正常时，受体的表达并不高，科学家怀疑。
他们发现的所有相互作用和效果都支持了受体促进糖酵解的新观点，它促进了视网膜病变的病理血管生成。
许多工作仍然存在。例如，他们还没有发现腺苷受体之间的联系，负责和VEGF受体，但必须有一些协同，霍先生说，因为顾名思义，血管内皮生长因子，或VEGF，也显然是重要的内皮细胞修复和新血管的形成。
在正确的环境中，腺苷A2a受体在血管形成中也起着积极作用：在创伤愈合的小鼠模型中激活受体，显示了促进康复的健康血管新生的激活。
他的实验室也想尝试他们的动物模型和人类视网膜组织，腺苷受体A2a抑制剂在帕金森氏症患者身上显示出成功和安全性。在帕金森氏症中，腺苷受体A2a的表达在大脑中参与自发运动。
Huo说，正在研究的抑制退行性疾病的抑制剂似乎减少了不受控制的运动，而且通常是缓慢的疾病进展而没有明显的副作用。
这是在这种情况下的安全性和有效性和他在视网膜上的发现相结合的，这是Huo计划在他的研究中使用现有的抑制剂。他还与合作通讯作者、化学家、药物探索中心、北京大学深圳研究生院重点实验室的梅红博士合作，研制另一种腺苷受体A2a抑制剂。
内皮细胞可能会选择使用糖酵解，因为在发育过程中，许多都是在低氧环境中形成的，或者没有氧气，环境，Huo注意到。许多其他的细胞类型只有在压力下才会转化为糖酵解。他补充说，咖啡因是一种非特异性的腺苷受体A2a受体阻滞剂。
根据美国糖尿病协会的数据，近10%的美国人患有糖尿病。根据国家眼科研究所(National Eye Institute)的数据，多达45%的人患有某种程度的糖尿病视网膜病变。
视网膜位于眼球后部，是一种多层的血管组织，它接收光并将其转化为大脑的神经冲动。传输神经冲动的视神经位于视网膜中央，视网膜的主要血管从视神经中放射出来。
除了能更好地控制血糖和血压水平之外，目前治疗糖尿病视网膜病变的方法还包括激光手术，试图将漏出的血管和手术切除，去除玻璃体的凝胶、血液和疤痕组织，以更好地使光线再次聚焦在视网膜上。直接注射到类固醇的眼睛可能会对肿胀和抗vegf治疗有帮助，这可能有助于减少泄漏的血管的生长。
原始出处：
Zhiping Liu， Siyuan Yan， Jiaojiao Wang，et al. Endothelial adenosine A2a receptor-mediated glycolysis is essential for pathological retinal angiogenesis. Nature Communications 8， Article number： 584 (2017)， doi：10.1038/s41467-017-00551-2.
作者：白木清水
版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#新技术#
38
#Nat#
29
#COMMUN#
25
#糖尿病治疗#
37
#副作用#
28