Circulation:广东医科大学林灼锋等合作表明,骨形态发生蛋白9是预防心肌梗死重要靶点!
2024-09-27 iNature iNature
该研究表明骨形态发生蛋白9通过改善淋巴排水功能和触发DECR1介导的线粒体生物能量学来预防心肌梗死。
BMP9(骨形态发生蛋白9)是TGF-β(转化生长因子β)细胞因子家族的一员,在葡萄糖代谢、纤维化和淋巴发育方面具有多效性作用。然而,BMP9在心肌梗死(MI)中的作用尚不明确。
2024年9月24日,广东医科大学林灼锋、Wu Fan、首都医科大学李玉琳在Circulation在线发表题为“Bone Morphogenetic Protein 9 Protects Against Myocardial Infarction by Improving Lymphatic Drainage Function and Triggering DECR1-Mediated Mitochondrial Bioenergetics”的研究论文,该研究表明骨形态发生蛋白9通过改善淋巴排水功能和触发DECR1介导的线粒体生物能量学来预防心肌梗死。
该研究表明,心肌梗死患者和小鼠的循环BMP9及其心脏水平显著升高,并与心功能呈负相关。值得注意的是,BMP9缺乏会加重心肌梗死小鼠的左心室功能障碍,增加梗死面积,并增加心脏纤维化。相反,补充BMP9可显著减轻这些不良反应。进一步证明BMP9可以改善淋巴引流功能,从而减少心脏水肿。此外,BMP9增加线粒体DECR1(2,4-二烯酰辅酶A还原酶1)的表达,DECR1是一种参与β-氧化的限速酶,进而促进心肌线粒体生物能量,减轻MI诱导的心肌细胞损伤。此外,DECR1缺乏加剧了小鼠心肌梗死引起的心脏损伤,而这种不良影响可通过腺相关病毒介导的DECR1治疗恢复。同样地,DECR1的缺失消除了BMP9对小鼠心肌梗死引起的心肌病和心脏损伤的有益作用。这些结果表明BMP9通过微调肝脏、淋巴和心脏之间的多器官串扰来预防心肌梗死。
急性心肌梗死(MI)的特点是心肌损失和胶原基瘢痕修复,是世界范围内的主要死亡原因,并造成巨大的社会经济负担。尽管再灌注策略和神经体液阻断疗法可以大大降低急性心肌梗死(AMI)患者的死亡率,但梗死后相关性心力衰竭(HF)仍然是一个未解决的临床问题。AMI诱导的心衰包括炎症、氧化应激、微血管阻塞和心脏纤维化。迄今为止,没有针对这一过程的治疗显示出令人满意的效果。更好地了解AMI和相关病理生理学是确定新的治疗选择的必要条件。
BMPs(骨形态发生蛋白)是TGF-β(转化生长因子β)超家族的一个亚家族。BMPs直接与II型受体结合,II型受体与ALK(激活素样激酶)二聚并激活I型受体,通过Smads蛋白(小母体抗十肢截瘫蛋白)的下游效应进行信号转导。BMP9又称生长分化因子2 (growth differentiation factor 2, GDF-2),是BMP成员之一,是一种主要由肝内胆道上皮细胞和肝细胞产生的分泌蛋白。先前的研究表明,BMP9促进ALK1介导的Smad1/5/8的磷酸化,Smad1/5/8与Smad4结合并转运到细胞核,激活其5 '非翻译区具有Smad应答元件的基因。最近的报道表明,BMP9通过激活ALK1/Smad1/3轴,可减少压力过载引起的HF的心脏纤维化,改善心功能障碍。然而,BMP9是否对心肌梗死引起的心脏损伤和功能障碍具有相同的保护作用尚未探讨。
BMP9促进DECR1在线粒体中的表达,而不是心肌细胞的细胞核(图源自Circulation)
心淋巴血管是心脏循环系统之一,在免疫监视和维持组织体液平衡中起着重要作用。最近的研究表明,淋巴有助于恢复心脏损伤后的心脏功能,促进心脏的生长和修复。相反,淋巴功能障碍加重了MI小鼠的心肌水肿。BMP9在控制淋巴管成熟和瓣膜形成方面是必不可少的。然而,BMP9是否通过调节淋巴管来预防心肌梗死引起的心脏损伤和功能障碍还有待进一步研究。
综上所述,该研究揭示了BMP9通过改善淋巴引流功能和淋巴结构异常,从而改善心脏水肿,对心肌梗死及相关心脏损伤的保护作用。此外,BMP9增加线粒体DECR1表达,从而改善心脏线粒体功能障碍。最后,MI引起的心肌细胞损伤和炎症得到缓解。因此,该研究提出了BMP9可能是治疗心肌梗死和相关心肌损伤的治疗靶点。
参考消息:
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065935
作者:iNature
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