Mol Psychiatry： 人脑蛋白质组的基因调控揭示了与精神疾病有关的蛋白质

精神疾病是由遗传和环境因素共同作用导致的复杂多基因疾病。思觉失调和双相障害是两类最常见的精神疾病，全球发病率分别为0.4-0.72%和1.9%。两种疾病在神经生物学改变和遗传易感性上存在重合。这类疾病的遗传性很高，思觉失调为81%，双相障碍为85%。但是目前的治疗效果有限，尚未找到有效的预防措施。大规模GWAS研究已经识别了数百个相关基因位点，但作者对其大多数位点如何在分子机制上影响疾病机制仍知之甚少。

近年来，多组学研究开始被应用于精神疾病研究，但人脑蛋白质层面的研究较少。人脑蛋白质表达受遗传影响，但是精神疾病基因变异对脑组织蛋白表达水平的影响尚未明确。本研究采用人脑标本进行深度蛋白质组和转录组研究，并进行遗传学分析，旨在揭示精神疾病相关基因如何影响脑组织蛋白水平或mRNA水平，进一步阐明其在疾病 pathogenesis中的作用机制。

图1：本研究使用的实验设计和分析管线示意图

研究使用268名死后人脑样本，包括正常对照组198人，思觉失调45人和双相障害25人。对样本进行深度蛋白质组和转录组分析，获取大量表达数据。

随后，作者对数据进行遗传关联分析，识别影响蛋白质和基因表达水平的基因变异位点，称为pQTL和eQTL。此外，通过共同定位分析确定pQTL和eQTL是否同一变异位点作用。接着作者通过介导分析识别eQTL和pQTL在病理机制中的中介作用，并整合GWAS位点定向寻找相关靶基因。

最后，通过单细胞层面的相关数据对GWAS位点优先考察影响蛋白质，探索病因基质下分子机制。

图2：人脑蛋白质组的深度分析

从结果看，对268人大脑组织进行深层蛋白组检测共识别出11628个高质量蛋白和对应的8321个基因。作者还对264个样本开展转录组测序，并与蛋白组数据进行对比分析。结果显示约70%的转录组信号范围内都对应有蛋白被检测到，表明覆盖深度很好。同时作者还发现基因和蛋白表达水平呈正相关，这与前期研究结果一致。

图3：脑蛋白质组的遗传调控

接着，作者分别对11628个蛋白和17160个基因进行QTL分析。内部分析识别出788个pQTL调控883个蛋白，9791个eQTL调控9960个基因。

图4：共定位QTL调节基因和蛋白质的表达水平

远端分析则分别识别出256个pQTL和260个eQTL。而386个基因同时存在有力的内部eQTL和pQTL，进一步分析显示其中大多数蛋白水平的调控是依靠基因表达而形成的转录调控机制。

图5：mRNA介导的蛋白质表达的遗传调控

此外，作者还发现部分QTL信号校正与精神分裂症及双相障碍的GWAS信号。整合多个数据集还优先挑选出8个精神分裂症GWAS位点候选基因。

图6：pGenes与SCZ的因果关系

最后，作者提出一个基因调控网络，用于优先两个微效GWAS信号的候选基因，为这类难以鉴定的位点提供参考。这些结果为进一步研究精神疾病遗传机制提供了有益信息。

图7：通过整合多个数据集对SCZ GWAS位点的候选基因进行优先级排序

原始出处：

Luo, J., Li, L., Niu, M. et al. Genetic regulation of human brain proteome reveals proteins implicated in psychiatric disorders. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02576-8