Mol Psychiatry：在 15,000 名精神疾病患者中揭示新等位基因特异性 CYP2D6 拷贝数变异和表型转化

近半数被诊断为重性抑郁障碍(MDD)患者在传统药物治疗下难以获效。药物选择考虑症状特征、交互作用、不良反应等，但基因变异也会影响反应。药代谢基因型测定可识别患者可能的重要药物-基因交互作用，对推荐药物选择有帮助。但基因检测手段有限，未能跟上新证据。

本研究通过次代测序技术，评估精神科门诊MDD患者基因型检测行为作用的情况。

作者一共收集了波士顿医院进行个性化药物治疗的639名脑损伤患者资料。根据临床诊断结果和常规心理评估，确认其中641名患者诊断为自闭症。

利用Illumina平台对所有受试者进行全外显子组 sequencing，并采用Agena MassARRAY技术对染色体位置进行定量分析。基因变异检测利用Hail软件对定序数据进行变异调用，筛选出离子变异、插入-缺失等类型变异。

然后利用ANNOVAR软件对获得变异进行功能注释，包括是否引起编码区变异，影响氨基酸等功能性变化预测。最后采用SPSS进行统计分析，包括两样本t检验、方差分析等，讨论基因变异与临床表型之间的相关性。

图1：流程图

研究共收集了15000例患精神科疾病并进行药物基因otyping(PGx)检测的患者，其中63%为女性，平均年龄为30岁。主要诊断包括主要抑郁障碍、广泛性焦虑障碍和注意缺陷过活动障碍。

图2：PGx测试时尝试和考虑（组合）药物的临床可操作性

结果显示，65%的患者存在CYP2D6和/或CYP2C19基因型可能影响药物疗效或不良反应。此外，48%的患者曾服用CYP2D6抑制剂，这会改变原先基于基因型预测的CYP2D6表型。

图 3：15,000 名患者中推算的种族/民族和基因的潜在可操作性

进一步，基于全外显子组数据推断，21%的患者可能携带新的CYP2C基因联群，这可能改变CYP2C19表型预测。

综上，根据既有PGx指南和新发现，患者整体中有87%存在药物基因互作的可能性。这篇研究首次在实际PGx检测样本中系统评估CYP2D6/C基因相关检测对精神药物治疗的可操作性，并揭示NGS可提供额外信息。

原始出处：

Patel, J.N., Morris, S.A., Torres, R. et al. Pharmacogenomic insights in psychiatric care: uncovering novel actionability, allele-specific CYP2D6 copy number variation, and phenoconversion in 15,000 patients. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02588-4