BMC Med：阿帕替尼治疗二线或以上化疗失败后的晚期胃或胃食管交界部腺癌患者的安全性和有效性（AHEAD）：一项前瞻性，单臂，多中心，IV期研究

胃癌是全球最常见的癌症之一，发病率排名第五，估计2020年新增1089000例，死亡率排名第四，死亡769000例。根据2015年中国癌症登记数据，中国报告了403000例新病例和291000例死亡。中国在全球范围内胃癌负担沉重，分别占全球发病率和死亡率的37%和38%。中国的高死亡率与进展期胃癌患者比例高有关。大多数患者被诊断为晚期，中位生存期不到一年。靶向血管生成已被验证为对抗肿瘤进展的有效方法。

阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可高度选择性结合并有效阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）。在随机，安慰剂对照的II期和III期试验中，阿帕替尼在中国晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中作为三线治疗或更晚的治疗显示出明显的抗肿瘤活性。II期研究表明，阿帕替尼每日一次850 mg的存活时间更长，而144例患者每日两次425 mg。因此，建议III期试验使用阿帕替尼，剂量为850 mg，每日一次。在III期研究中，阿帕替尼治疗的患者与安慰剂治疗的患者（中位OS，6.5 vs 4.7个月）相比，总生存期（OS）作为主要终点显著改善。此外，II期和III期试验证明了阿帕替尼的可接受和可管理的安全性。高血压，蛋白尿和手足综合征是阿帕替尼在II期和III期试验中报告的最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）。2016年10月，阿帕替尼被批准为中国晚期或转移性胃腺癌或胃食管腺癌的三线或更晚期治疗药物。目前，阿帕替尼是中国唯一批准用于接受至少两种化疗方案的胃癌患者的酪氨酸激酶抑制剂，并由中国临床肿瘤学会推荐。

阿帕替尼是中国批准用于严重预处理的晚期胃癌患者的第一种治疗选择。然而，来自II期和III期试验的数据可能不能完全代表该药物在真实世界临床环境中的安全性和有效性。IV期研究具有广泛的人群和接近临床实践的优势。在这里，报告了一项大规模，前瞻性，多中心研究（AHEAD），以验证阿帕替尼在至少两线化疗后对晚期或转移性胃或胃食管腺癌患者的安全性和有效性。

方法：先前至少两次化疗失败的晚期胃癌患者接受口服阿帕替尼直至疾病进展，死亡或不可接受的毒性。主要终点是安全性。次要终点包括客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。不良事件的发生率总结。使用Kaplan-Meier方法估计中位OS和PFS。计算3个月和6个月的ORR，DCR，OS以及3个月和6个月的PFS。

研究结果：在2015年5月至2019年11月期间，共招募了2004名患者，并对1999名接受至少一剂阿帕替尼治疗的患者进行了安全性评估。在安全人群中，87.9%的患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见的是高血压（45.2%），蛋白尿（26.5%），白细胞计数下降（25.3%）。此外，51%的患者经历了≥3级的TRAEs。57例（2.9%）患者发生致命TRAEs。没有报告新的安全问题。在2004名纳入意向治疗人群的患者中，ORR为4.4%（95%CI，3.6-5.4%），DCR为35.8%（95%CI，33.7-38.0%）。中位PFS为2.7个月（95%CI 2.2-2.8），中位OS为5.8个月（95%CI 5.4-6.1）。

结论：AHEAD研究的结果证实了阿帕替尼作为晚期胃癌患者的三线或更晚期治疗方案的可接受和可管理的安全性和临床益处。

原始出处：

Li, J., Qin, S., Wen, L. et al. Safety and efficacy of apatinib in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma after the failure of two or more lines of chemotherapy (AHEAD): a prospective, single-arm, multicenter, phase IV study. BMC Med 21, 173 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02841-7.