读书报告 | 放疗的远隔效应

导读

在癌症治疗领域，放射治疗（Radiotherapy, RT）和免疫治疗（Immunotherapy, IO）是两种重要的治疗手段。放射治疗作为一种局部控制肿瘤的方法，近年来其在癌症治疗中的作用已经发生了显著变化。传统上，RT被视为一种局部治疗手段，但最新的研究表明，RT不仅能够控制局部肿瘤，还能够通过所谓的“远隔效应”（abscopal effect）影响远处未被照射的肿瘤。这种效应激发了系统性的免疫反应，为RT与IO的结合提供了理论基础。

于金明教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为《Radiotherapy combined with immunotherapy: the dawn of cancer treatment》综述文章。该文章全面总结RT在免疫景观中的作用机制，并尝试通过临床试验来确定RT与IO结合的最佳方案。文章探讨了RT与免疫系统的相互作用、最佳组合方案的识别、远隔效应的扩展以及如何放大RT与IO结合的效果。

这篇文章不仅提供了RT和IO结合的理论基础，还提出了新的治疗策略，如“radscopal effect”，即利用低剂量辐射重新编程肿瘤微环境，以增强系统性抗肿瘤效果。这种方法可能有助于克服当前免疫治疗的局限性，提高癌症治疗的整体效果。

本节读书报告介绍该综述关于放疗远隔效应的内容

（1）放（Ionizing Radiation，IR）免（Immunotherapy，IO）联合的理论基础。

1.   DNA损伤反应（DDR）与STING信号通路：IR诱导的DNA损伤能够激活cGAS-STING信号通路，这一过程在形成炎症微环境和产生远隔效应中起着关键作用。

2.   免疫调节效应：IR通过影响癌症-免疫周期的几乎所有步骤来激发强大的抗肿瘤免疫反应，将通常缺乏免疫细胞浸润的“冷”肿瘤转变为具有丰富淋巴细胞浸润的“热”肿瘤，为免疫检查点抑制剂的反应提供了前提。

3.   肿瘤微环境的重塑：IR通过细胞因子和基质的免疫学、血管学变化重塑肿瘤微环境，从而促进抗肿瘤反应。

4.   放疗的双刃剑效应：尽管IR能够增强系统性的抗肿瘤免疫反应，但它在一定程度上也促进了免疫抑制，例如通过增加调节性T细胞（Treg）和骨髓源抑制细胞（MDSCs）的数量。

（2）远隔效应（abscopal effect）的定义和重要性。

对于癌症治疗中极具变革性的概念——远隔效应，在放疗与免疫疗法结合的背景下，仍然存在争议。首先，我们看到的是宏观层面的远隔效应，这是指在临床中可以观察到的远离照射部位的肿瘤缩小。这一现象直接证明了放疗与免疫疗法结合使用时，能够触发全身性的抗肿瘤免疫反应，但是这一现象在临床上较为罕见。然而，远隔效应的影响远不止于此。在分子层面，即使在没有宏观肿瘤缩小的情况下，有研究观察到远离照射部位的肿瘤微环境中的细胞因子和趋化因子发生变化。这些分子层面的改变可能是远隔效应的早期迹象，它们在亚临床水平上发生，为未来的肿瘤缩小奠定了基础。进一步深入到基因层面，有研究发现放疗不仅能影响肿瘤细胞的基因表达，还可能引起远离照射部位的肿瘤细胞发生遗传变化。这些变化可能为免疫系统提供了新的靶点，增强了免疫细胞识别和攻击肿瘤的能力。例如有研究观察到非照射部位的肿瘤组织TNF/TGFβ1基因表达水平升高，Ccl2, Mdm2 及 p53 基因表达水平降低例如。

（3）远隔效应的实现。

对于远隔效应这一现象，临床医生可能更关注的是如何实现，接下来针对以下问题进行陈述：1、“远隔效应”现象是否存在瘤种或者器官特异性？2、IR联合IO的最佳时间；3、IR的最佳分割方式；4、IR联合IO的毒性反应。

Q1：“远隔效应”现象是否存在瘤种或者器官特异性？

一项开放标签的I期临床试验结果提示：对肝脏（与肺部相比）进行照射能够产生更强的T细胞激活反应，这反映在表达ICOS、GITR和4-1BB的外周T细胞比例增加，这与更好的临床效益相关。

从这项研究当前在clinicaltrial上披露的结果来看，研究者观察到对肝脏（肺部相比）进行照射能够产生更强的T细胞激活反应，这反映在表达可诱导共刺激分子、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体和一种共刺激分子4-1BB的外周T细胞比例增加，这与更好的临床效益相关。总的来说，虽然这项研究支持肝脏放疗可能在某些情况下优于肺部放疗，但是否一种类型的病灶选择总是优于另一种还需要更多研究来确定。临床决策应基于患者的具体情况和治疗目标，以及更广泛的临床数据和研究结果。

Q2：IR联合IO的最佳时间？

有很多临床前或临床研究已经发现放疗和免疫治疗之间可能存在一个潜在的最佳联合时间窗口，但是对于这个最佳时间怎么安排，目前仍然有争议。例如这项研究将患者放疗后接受免疫治疗的时间作为区分，以21天内和21天后为分组依据，作者观察到SBRT/SRS与IO之间的时间间隔在21天左右可能是达到最佳整体生存的用药节点。也就是说在放疗后等待大约3周内开始免疫治疗，可能会获得更好的治疗效果。

在PACIFIC研究中，特别提到了治疗时间点的重要性，研究者发现在RT结束后14天内开始IO治疗的患者，相比于14天后开始治疗的患者，展现出了更佳的治疗效果。下面的是一项多中心的回顾性研究，探讨了SBRT和IO的时间间隔对NSCLC患者生存期的影响。研究表明，较短的时间间隔（≤7天）与较长时间间隔（>7天）相比，可以带来更好的生存结果。虽然具体时间节点仍然有争议，但是给我们的提示是同期优于续贯。

Q3：IR的最佳分割方式？

无论从临床前研究还是临床研究，大量证据表明大分割的治疗模式联合免疫治疗具有更好的疗效。例如这项临床前研究比较了单剂量15 Gy与3 Gy x 5分割的放疗，发现15 Gy的单剂量可以导致更多的宿主免疫细胞浸润肿瘤。下面这项研究展示了不同分割方式的放疗联合免疫治疗转移性非小细胞肺癌患者的射野外总体反应率（ORRs）的差异。在帕博利珠单抗联合放疗的组中，帕博利珠单抗加SBRT组的射野外ORR为38%，而帕博利珠单抗加传统RT组的射野外ORR为10%。文章还提到了多部位放疗的概念，即同时对多个病灶进行放疗，这可能有助于激活更广泛的免疫反应，尤其是在肿瘤具有高度异质性的情况下。

（4）IR联合IO的毒副反应

尽管存在对毒副反应的担忧，但目前可用的临床试验表明，IR联合IO治疗在不同肿瘤类型的患者中通常是可以耐受的。但是尽管在大多数情况下产生1到2级的毒性，但仍需要更多的临床数据来平衡IR联合IO治疗的生存益处和正常组织毒性。另外由于患者个体差异，包括临床特征和治疗异质性，可能影响毒副反应的发生率和严重程度，因此在实施IR联合IO治疗时，个体化治疗策略变得尤为重要。

小结：1.放射治疗的远隔效应现象客观存在。2.研究者提出了从宏观、分子和遗传三个层面来评估远隔效应的概念，同时探讨了低剂量放疗的潜力。3.从临床应用的角度，对如何实现远隔效应提出了建议（联用时机、分割模式等）(Signal Transduct Target Ther. 2022 Jul 29;7(1):258. doi: 10.1038/s41392-022-01102-y)。