从NCCN指南看胃癌D2根治术后辅助化疗方案（附指南全文）
2012-06-18 范泽玲 临床肿瘤学论坛
NCCN临床实践指南：姑息治疗（2012v2）.pdf 作者：中国医科大学附属第一医院 刘云鹏 广东省人民医院 林锋对于D2胃癌根治术后治疗方案，2012年NCCN指南更新首次作出明确推荐 对于胃癌D2根治术后的辅助治疗，学术界一直未达成一致看法。各国指南的推荐
NCCN临床实践指南：姑息治疗（2012v2）.pdf
作者：中国医科大学附属第一医院 刘云鹏 广东省人民医院 林锋
对于D2胃癌根治术后治疗方案，2012年NCCN指南更新首次作出明确推荐。
对于胃癌D2根治术后的辅助治疗，学术界一直未达成一致看法。各国指南的推荐内容包括术后放化疗和围手术期化疗。此前的研究表明，与单纯手术相比，术后放化疗和围手术期化疗确实能够带来生存获益但获益仅局限在局部淋巴结清扫范围较小的患者中。日本曾有ACTS-GC研究，发现胃癌D2根治术后接受替吉奥辅助化疗较仅手术可以进一步延长生存期，但亚组分析显示，替吉奥辅助化疗的获益仅限于分期较早的患者人群。因此，学术界一直期待着从更多更新的临床研究中寻找D2根治术后治疗的优选方案。
近期更新的《NCCN胃癌临床实践指南》对胃癌D2根治术后的治疗选择作出了明确的推荐（图1）。在术后辅助治疗部分，本指南建议，对R0切除患者，若分期为T3、T4无论N为何，或任何T分期、N+，均推荐5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙或卡培他滨（希罗达），序贯含FU的化放疗序贯5-FU/亚叶酸钙或卡培他滨治疗；对接受D2根治术的患者，唯一推荐了卡培他滨联合奥沙利铂作为术后辅助治疗。有此推荐的主要原因是基于近期发表于《柳叶刀》杂志的CLASSIC研究结果，即对接受过胃癌D2切除术患者，卡培他滨联合奥沙利铂有助于提高患者的生存率。
再读CLASSIC研究
胃癌领域的同道们对CLASSIC研究并不陌生，从中期结果揭晓到近期全部结果发表（Lancet2012,379:315），该研究对胃癌治疗领域的影响力也逐步显现。近日，该研究结果已被2012版最新《NCCN胃癌临床实践指南》接纳，作为推荐D2根治术后治疗方案的主要依据。
CLASSIC研究采用开放性、平行设组、Ⅲ期随机对照设计，纳入韩国、中国和中国台湾共37家研究中心1035例Ⅱ～ⅢB期D2根治术后胃癌患者，将其随机分为术后辅助化疗（卡培他滨1000mg/m2，bid，d1-14联合奥沙利铂130mg/m2，d1，治疗6个月）或仅手术不化疗组。主要研究终点是3年无病生存（DFS）率。结果表明，在
520例接受辅助化疗和515例仅接受手术治疗的患者中，3年DFS率分别为74%和59%，差异显著（P<0.0001，图2）。两组不良事件与以往报道类似，化疗组最常见的不良事件为恶心（326例）、中性粒细胞减少（300例）和纳差（294例）。该结果显示，对可获得手术根治的胃癌患者，D2根治术后采用卡培他滨联合奥沙利铂进行辅助化疗是可显著延长患者DFS期的有效方案。
卡培他滨+奥沙利铂：更符合中国国情
中国多数胃癌患者在确诊时分期已较晚，且年龄、身体状况等因素也对预后造成一定影响。一直以来，联合化疗被认为是中国胃癌术后患者辅助化疗的优选模式。卫生部《胃癌诊疗规范（2011年版）》也建议，除极早期和不能承受联合化疗的患者外，氟尿嘧啶加铂类联合方案应是胃癌术后辅助治疗的优选方案。
尽管如此，在CLASSIC试验结果公布之前，尚无充分的循证医学证据支持联合辅助化疗在此类患者中的有效性。在CLASSIC研究中，亚组分析显示，无论患者疾病处于哪期（Ⅱ～ⅢB）或者年龄层如何，卡培他滨联合奥沙利铂均能够带来生存获益（图3）。并且，该研究纳入了中国患者，由此可见，卡培他滨联合奥沙利铂辅助化疗方案更适用于中国患者。
因此，CLASSIC研究为我国临床优化D2根治术辅助化疗方案提供了有力的循证医学证据。
替吉奥单药辅助治疗存在局限性
在CLASSIC研究之前，人们曾开展了许多研究探索D2根治术后的治疗方案，其中，日本的ACTS-GC研究设计较佳。
该研究纳入的胃癌患者均为D2术后，接受为期一年的替吉奥辅助化疗。其结果显示，替吉奥组与仅手术组的3年总生存率分别为80.1%和70.1%，替吉奥组的死亡风险比（HR）为0.68（P=0.003）。常见的3/4级不良事件包括恶心、呕吐、腹泻、食欲不振和血液学毒性等。亚组分析显示，Ⅲ期患者获益不如Ⅱ期患者，且>60岁患者获益较<60岁患者显著降低。
鉴于上述结果，对接受标准D2手术的ⅢA期以上胃癌患者，替吉奥单药辅助化疗在降低术后复发风险方面作用有限。
此外，替吉奥单药辅助化疗方案的疗程较长，为期一年的辅助化疗时间对多数胃切除术后患者的耐受性亦是严峻的挑战。在ACTS-GC研究中，仅65.8%的患者完成了一年的疗程，且其中46.5%的患者因各类原因减少了替吉奥剂量。
总结
CLASSIC研究表明，为期6个月的卡培他滨联合奥沙利铂辅助化疗，可为疾病分期Ⅱ～ⅢB期的胃癌D2根治术后患者带来一致的生存获益。该结果已被近期更新的《NCCN胃癌临床实践指南》接纳，成为D2根治术后唯一推荐化疗方案的主要依据。在我国，卫生部《胃癌诊疗规范（2011年版）》认同卡培他滨联合奥沙利铂的辅助化疗方案更适应我国患者的治疗需求，CLASSIC研究结果也为该方案的临床有效性提供了更加有力的循证医学证据。相比于替吉奥单药辅助化疗，卡培他滨联合奥沙利铂的方案还适用于疾病分期ⅢA期以上的患者，且疗程更短，将带来更好的耐受性。
作者：范泽玲
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