微针在促伤口愈合中的应用

严重机械性创伤以及慢性疾病所导致的皮肤损伤(如糖尿病足溃疡)的愈合过程，常伴随着组织损害、微生物感染、强烈的炎症反应和增生性瘢痕形成等挑战。近年来，微针在促进伤口愈合方面应用广泛。

本文全面阐述了不同类型微针的制备方法和特点，并总结了其在止血、抑菌、抗炎、胶原蛋白沉积增强和血管新生等关键愈合环节发挥作用的方式，以期为未来的研究与开发提供参考。

微针

微针的分类

微针作为一种新兴的经皮给药方式，具有微创、使用方便、患者依从性佳等优点。根据作用方式的不同，微针分为以下5种：实心微针、空心微针、包衣微针、可溶性微针和水凝胶微针。

实心微针：实心微针多采用硅树脂、金属(不锈钢和钛)、陶瓷和聚合物等具有优秀机械强度且不可降解的材料制成，本身不装载药物，通过穿透皮肤屏障在皮肤中形成微通道，使药物制剂被动扩散穿过通道进入真皮层发挥作用。

包衣微针：包衣微针是在实心微针的外表面包覆药物涂层，当微针刺入皮肤后，涂覆在微针上的药物直接释放发挥作用。由于包衣微针的载药量较小，多用于只需少量抗原即可诱导免疫反应的疫苗接种。

空心微针：空心微针一般使用不可降解的材料制成具有一定机械强度的外壳，药物被制成纳米粒子、脂质体等装载在中心空腔内，刺入皮肤后在压力作用下从针尖或外壳侧壁的孔洞中释放。除能容纳更高剂量的药物外，空心微针具有快速递送负载物质和增强纳米载体透皮递送能力的优势。有研究使用空心微针装置将用于靶向治疗的细胞递送至皮肤，试验结果表明经孔径≥75μm 的空心微针注射后，不会影响细胞活力和功能。 

可溶性微针：可溶性微针一般由机械强度适中、可降解、生物相容性良好的材料制成，在刺入皮肤后针体逐渐溶解实现药物释放常用的基质材料有壳聚糖(CS)、透明质酸(HA)、 羧甲基纤维素(CMC)、丝素蛋白(SF)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等。可溶性微针具有溶解速度可控、给药步骤简单、无需专门的锐器回收与处理等优点。但与空心微针相比其载药量有限，且对角质层的穿刺能力比不溶性微针弱。 

水凝胶微针：水凝胶微针是由可溶胀的交联聚合物制成，刺入皮肤后，聚合物吸收组织液发生溶胀，药物分子通过溶胀后疏松的孔洞释放，给药完成后需要拔除微针。水凝胶微针一般由温度响应性N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、甲基丙烯酸酯化明胶(GelMA)、γ-聚谷氨酸(γ-PGA)、PVA、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)等为材料制成，这些材料均具备较好的生物相容性。

微针制剂在伤口愈合不同阶段中的作用 

伤口愈合通常分为4个阶段：止血、炎症、增殖和组织重构。具体而言，皮肤损伤发生后机体通常会启动创面愈合的生理过程：①血管收缩、纤维蛋白形成以止血；②中性粒细胞、淋巴细胞与巨噬细胞共同对抗炎症反应；③增殖阶段，伤口开始再上皮化，生成血管，沉积胶原蛋白，形成细胞外基质；④胶原蛋白重塑，血管成熟和退化，完成伤口的修复。 

微针作为一种提供物理穿透的经皮给药技术，通过使用功能性基质材料并搭载抗菌抗炎、生长因子等药物，产生止血、抗菌、减轻炎症反应、促进血管生成、细胞迁移和胶原蛋白沉积等效果，在伤口愈合的全过程发挥重要作用。

止血阶段 

物理止血：皮肤外伤、手术切割等导致的出血，除传统的处理方法外，也可以使用具有特殊仿生结构的微针通过牵引缩小伤口区域或密封创面进行止血。

药物止血：一种中草药微针贴片的制备方法是将积雪草酸溶于豆腐柴叶汁液，再用3%草木灰水固化制成可溶性微针，用于创面愈合。由于豆腐柴叶中含有丰富的果胶和多种氨基酸，使该微针贴片具有清热解毒、消肿止血的功效。此外，以CS为基质材料制作的水凝胶微针贴片，除抗菌、镇痛外，也具有止血作用。 

炎症阶段

抗菌作用：皮损处常常会受到环境微生物或/和病原微生物的感染，特别是细菌感染，细菌过度累积产生的细菌生物膜会抵御局部或全身抗生素的杀伤力。目前对细菌生物膜治疗的难点在于抗生素难以穿透其物理屏障、抗生素脱靶和抗生素耐药性等方面。而具有抗菌作用的微针可以穿透生物膜屏障，释放其抗菌活性药物，导致生物膜被破坏。

为达到良好的抗菌效果，几种抗菌途径常结合使用。一种由CS、单宁酸、AgNO3和白芨多糖通过分步离心制备的多功能复合微针，包含抗菌聚合物基质材料CS、能被单宁酸还原为银纳米颗粒的Ag+和可以刺穿生物膜的活性分子白芨多糖，该微针在体外和体内均显示出较好的抗菌作用，具有可穿透细菌生物膜、清除过量自由基、抑制炎症因子、促进伤口愈合的作用。尽管现有文献一致证实微针在抗菌性能和穿透生物膜方面表现优异，然而， 在其制备过程及实际应用过程中，无菌操作同样至关重要。若无菌操作未能按照规范进行，或消毒步骤执行得不够彻底，将有可能增加皮肤感染的风险。 

抑制炎症反应：在创伤愈合的炎症阶段，巨噬细胞和中性粒细胞释放一定量的活性氧(ROS)，ROS在适当浓度范围内可以有效保护机体抵抗细菌与真菌感染，促进伤口愈合。当创面的炎症未得到有效控制时，产生的ROS超出细胞的抗氧化能力，超出一定浓度时会杀伤细胞，抑制细胞迁移和增殖，导致组织损伤及炎症的持续。所以ROS过低或过高对伤口愈合都是不利的。 

对于糖尿病患者的伤口等难愈合创面，持续的炎症反应产生过多的ROS，ROS又诱导炎症反应，使患者遭受巨大痛苦。一种基于镁有机骨架的微针贴片其尖端释放的Mg2+诱导细胞迁移和内皮小管生成，装载的没食子酸是一种ROS清除剂，具有抗氧化效应，可用于治疗糖尿病伤口。 

在当前学术研究文献的范围内，微针在抑制炎症反应方面的机制主要依托于其ROS浓度的有效调控策略，这既包括通过强化清除途径以减少ROS总量，也涵盖通过精细调节释放过程以维持适宜的ROS水平。然而，目前尚未有确切文献明确设定出在伤口愈合进程中ROS的理想浓度范围阈值。另外，考虑到检测和精确量化ROS浓度的技术难度，微针技术在实际临床应用中调控ROS浓度的效果及其潜在影响仍有待深入探索，并需通过进一步的实证研究加以验证。 

增殖阶段 

增殖阶段，首先巨噬细胞释放生长因子促进血管新生，确保有足够的血管系统提供氧气 和营养并清除废物，随后血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)等生长因子刺激损伤处角质形成细胞增殖，伤口开始再上皮化。同时真皮层成纤维细胞增殖并迁移至损伤处，产生大量细胞外基质，胶原蛋白在创面沉积，表皮屏障功能开始恢复。 

组织重构阶段

伤口愈合的最后阶段为组织重构阶段，此时胶原蛋白重塑，血管成熟，部分血管退化，富含成纤维细胞的肉芽组织逐步被瘢痕组织所取代。但过多的细胞外基质沉积会使成纤维细胞进入高应力状态，使伤口过度修复，导致增生性瘢痕，甚至导致组织功能障碍。

有研究表明，一种SF微针贴片可通过调整微针的大小和密度，物理干预减弱成纤维细胞产生的收缩和机械应力来抑制瘢痕形成。装载了含有酪胺改性明胶和用于SPARC(通过调节成纤维细胞功能参与伤口纤维化的基因)的 siRNA纳米复合物的可溶解微针，通过减少SPARC基因表达，使伤口部位胶原蛋白生成减少并防止瘢痕形成。中药丹参中含量较高的丹参酮ⅡA具有抗炎、抗纤维化等作用，装载丹参酮ⅡA的微针能通过干预TGF-β1/Smad信号通路的表达，抑制创伤瘢痕部位成纤维细胞的增殖活性来抑制增生性瘢痕生成。

现有研究表明，在组织修复与重塑阶段，微针可以通过整合物理调控机制与药物递送策略，双管齐下地有效地抑制瘢痕形成的过程，这一特性揭示了微针技术在改善瘢痕问题上具有广阔的应用潜力和前景。具体而言，一方面，微针凭借其独特的微结构可对皮肤进行物理干预，影响组织修复过程；另一方面，其作为药物载体，能够实现精确、高效的局部药物传递，从而协同作用于瘢痕形成的抑制。 

总结与展望

近年来，微针作为先进的药物递送系统的潜力已被广泛证明，现有研究表明，载药微针在止血、抑菌、抑制炎症反应、促进胶原蛋白沉积和血管生成等伤口愈合的关键步骤能发挥显著疗效。微针在促进伤口愈合领域的发展，与新材料与新技术的出现相关联，研究者将光热响应、温度响应、pH响应以及微生物响应等能够智能监测伤口环境变化的新材料和新技术与微针相结合，已逐步实现了智能、完整的伤口管理。

微针制剂在促进伤口愈合方面的应用前景良好，但完成从实验室到临床应用的转化仍面临很多挑战。在设计更强大创伤用载药微针的过程中，除验证新开发微针制剂的疗效、机械强度、生物相容性等常规项外，还需要关注材料在长期使用下的代谢和消除途径以及沉积到皮肤中的安全性。此外，考虑到临床实际应用，还必须控制好由于药物递送系统复杂程度的增加带来的应用难度上升，否则将与微针的简便易用特性相违背。

参考文献：

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4.其他文献(略)。