沙格列汀心血管转归引发热议（SAVOR研究）

一级终点和二级终点都只是不差于安慰剂组，怎么说明有保护作用呢？

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到目前为止SAVOR研究还没有公布，之前所有的降糖药物中除了二甲双胍对心血管有一定的保护作用外，其余任一种药物都没有对大血管事件的明显保护作用。因此高血糖对人体存在危害，但将血糖降到多少能真正对心血管带来保护作用仍存在争议。过去心血管医生对血糖的控制没有得到广泛接受主要因为，首先，没有循证医学的证据支持降糖能保护大血管，像能减少心肌梗死、脑卒中的发生。其次，可能导致低血糖，而低血糖进一步导致死亡等严重事件，产生更恶劣的结果。因此，在既往的认知中认为心血管领域降糖的意义并不是特别重要，其他如降压和降血脂对减少脑卒中、心肌梗死或心血管方面死亡等事件发生的作用更明显。 但目前新出现的降糖药物，如DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂与以前的药物相比有了很大进步，使低血糖的风险大幅度的降低，而一些荟萃分析也显示这类药物对心血管有一定的保护作用这样普通医生就可以放心的使用这些药物。因此我们都很期待SAVOR研究的结果，如果结果是可以减少大血管或心脑血管事件的话，这就是第一个被大型实验证明有心血管获益的降糖药物。同时我们也可以得到有关药物安全性的结果，所以这是非常值得期待的药物。理论上我们对糖尿病的防控从胰岛素诞生到现在也已经有近百年的历史了，应该出现这样的一种安全降糖的药物了。

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现在，在心血管医生当中确实弥漫着一种降糖无用的论调，认为不降低心血管事件，降糖就没有作用。但实际上从糖尿病的定义来看，糖尿病本身不是以心血管事件来定义的，它是以发生视网膜病变来定义的，即当血糖指标超过7.0mmol/L，两小时血糖超过11.1 mmol/L和糖化血红蛋白超过6.5%时，视网膜病变率就会大幅度增加。在这个血糖范围里，病人的心血管事件并没有大幅度增加。血糖水平在7.5 mmol/L以上，具体应该是在7.5 mmol/L到9.5 mmol/L这个范围之间，心血管事件会大幅度的增加。我们目前看到的这几个大的临床试验，包括Accord、Advance、VADT等大型研究，基本上都是在糖化血红蛋白6.5%到7.2%之间的这个范围来比较它的心血管事件是否下降。在这个区间里面，心血管事件的发病率是差不多的，所以就不可能比较了。因为这个定义的血糖范围，它对心血管事件的影响比较小。而一旦血糖大于7.5 mmol/L以上，糖化血红蛋白越升高，心血管事件的发病率就会大幅度增加。所以我们现在不拿6.5%的糖化血红蛋白和8.5%的糖化血红蛋白来比较，因为两者之间差两个百分点。这在伦理学上是明确不允许的，因为在这个范围内视网膜病变已经大幅度增加了。这就带来了心血管事件发生率不能下降的问题，所以很多医生就开始质疑或者否定，甚至觉得不需要在临床上实验，这各观点是错误的。如果不采取降糖措施的话，在心血管事件发生之前，这个病人就会因为高血糖综合症或者是高渗综合征而死亡，还可能包括酮症，视网膜病变，肾脏病变等等。在这个时候，下降心血管事件已经没有大的意义了，因为生活质量已经下降了。我们要在明确血糖定义的基础上进行合理的比较。第二点就是血糖的控制是带有一些记忆现象的。从Accord的研究结果来看的话，它本来是没有心血管事件的，将糖化血红蛋白低于8.0%的这个人群的糖化血红蛋白降到6.5%，只能有效地降低心肌梗死。就是说心血管事件在这个亚群里是可以控制的，而且可以做到大幅度下降。但是如果原来就有心血管事件的并且糖化血红蛋白又特别高的人群，他的记忆效应比较长，则控制的效果很差，甚至会更不好。所以这就给了我们一个启示，没有心血管事件、血糖又比较容易稳定控制的的人群，要积极地控制血糖。那种已经长期血糖控制不佳，心血管事件已经比较严重的人群，则需要更快速有效地控制手段。现在，血糖控制的这两点要素是心血管医生不太理解的地方，也是我们需要给他们讲清楚的地方，不能完全否定血糖控制对心血管事件的影响。如果降糖对心血管事件没有用，为什么这么多的糖尿病病人会得心血管事件？血糖跟心血管事件之间的关系，与在3到5年的时间里没有办法对代谢记忆进行控制有关。如果我们再延长下去的话，一组稳定地进行控制，一组则比较宽松，经过十年以上的时间后，心血管事件绝对是大幅度地受限制。 降糖对心血管事件有没有效应和药物治疗的选择有关。药物治疗容易发展低血糖，这对患者是很不利的。现在很多的证据或者汇总分析都发现，低血糖能够使心血管事件明显增加，这种副作用可能就会抵消降糖的好处。第二个就是在治疗的过程中，药物会使病人的体重不断增加，这种体重的增加也会抵消降血糖的好处。第三就是药物本身的特点，它对心血管的作用比较弱，甚至还有一些是有危害的。所以以上三点会造成患者的血糖可能降得比较理想，但是患者却并没有得到好处。因为低血糖或是体重增加或是药物的本身的特点会抵消了药物的积极作用。我们曾经做过一个研究，将二甲双胍和格列吡嗪的磺脲类药物来进行头对头的比较，而且是用双盲、随机对照的研究方法。在糖尿病合并冠心病的人群中，尽管两组的血糖控制的是一模一样的，但是二甲双胍的心血管事件的风险下降了42%，而格列吡嗪组是增加的。所以这就证明了治疗方法不同会带来不同的预后。DPP-4抑制剂的上市恰恰弥补了低血糖产生过多或者体重增加的这个问题。从上市之后的所有临床研究的汇总发现，它对心血管事件似乎有降低的趋势，但还没有得到循证医学的证据。这种苗头或者证据都已经表明它对糖尿病人有早期控制作用。尤其是跟二甲双胍联合应用的话，它可以带来更多的好处。所以这样的优势表现出来以后，AACE就把它的地位提高，甚至认为在二甲双胍不能应用时可以成为首选，或者是可选择药物之一。在选择药物的过程中，当二甲双胍应用效果不佳时，应该优先选择DPP-4抑制剂，这些都是前所未有的论述。至于中国的指南会不会改变，我认为我们也许也会逐渐采纳这样一种研究结果。因为我们现在的治疗并不是那么的令人满意。低血糖病人到急诊就医，低血糖引起的各种各样的事件发生和医疗事故非常常见。如果指南上推崇这样一个不引起低血糖的治疗方法，可能会对治疗理念带来革命性的变化。但是我们也要考虑到中国的国情，目前这类药物没有进医保范围，病人都要自己拿出钱来买药。其实DPP-4抑制剂比我们在医保里面的降糖药并没有贵很多，甚至是比医保里的某些药物还略便宜一些。所以这就是要看国家政策、指南等进一步的发展了，也许我们的指南在2013年会有更改。 SAVOR 研究首先说明了这类药物对心血管事件的安全性。因为在过去，无论是磺脲类还是糖苷酶抑制剂，甚至包括二甲双胍，在大型的临床试验跟安慰剂相比试验中都不能说明是有明显的控制的，或者是安全的。这一点我们必须要清楚。即使SAVOR 研究的结果是中性的，那也是有划时代意义的。这种大型的临床试验会证明这种降糖方法是安全的，没有风险的。虽然，这三年的结果看不出总体的一个趋势，但是可能会有许多亚组的分析，从而会出现有益的提示。所以我认为它的发表可能会对临床医生进一步认识DPP-4抑制剂或者对指南的新一步的制定提供更好的一个证据。

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首先，“降糖是没有用的”这句话肯定是错误的。第一，流行病学观察证明：血糖高，则心血管疾病发生率高，死亡率也高。第二，我们可以设想一下如果不给糖尿病患者使用降糖药物，那这些病人的后果会是什么样子的。因为现在很多研究是基于实验组对照组病人同时实行降糖手段，只不过一组降得多一组降得少。我们不能说降得多的一点有作用，降得少一点就没作用，其实对照组也在降糖。如果我们做个假设，当然这是不可能的，那就是给对照组使用安慰剂，不使用降糖药，使病人处于停药状态，再观察心血管情况。所以说，降糖无用论这句话是绝对错误的，相反，降糖治疗是非常有用的。如果没有用的话，医生就没有存在价值了，降糖药也没有生产的价值了。但是现在有一个问题，到底将血糖降低到并保持在什么水平，这个比较难以把握。在早期的研究中，降低血糖有强化和常规两种方法，两组之间结果差异大的话，往往容易显现心血管疾病发病率减少的趋势。就是说强化降糖的那一组发病率降得多一些。现在很多研究最终把强化降糖那一组的糖化降率和对照组比较，结果差异比较小，有的都不到1。这样的话就很难了。所以有的人开始提出降脂的他丁治疗，表示他丁治疗是有效的。但是他丁的对照组是安慰剂。现在我们知道高胆固醇血症，低密度脂蛋白增高对心血管是有害的，两者有非常密切的关系。在治疗中，不降是不行的。所以以后开展的关于他丁类药物的长期研究也不允许设置安慰剂对照组。这样会导致常规降糖加胆固醇和强化降糖加胆固醇对比的研究很难开展，很难取得成果。总而言之，降糖对心血管疾病的控制肯定是有价值的。这一点毫无疑问。提出降糖无用论的人是属于没有专业知识的。 DPP-4是一个肠促胰素的概念。肠促胰素这个概念为人们所知已经有70多年了，这类药物的历史大概有十来年。但说到正式上市，第一种药物百泌达，2005年才在美国正式上市。然后才有DPEO抑制剂这些药物的上市。这类药物大体上有相近的地方，主要是在降糖方面、副作用、体重等各方面有一点差别。DPEO抑制剂从上市后包括上市前的研究中，牵涉的面比较广。第一、研究这类药物的公司特别多，我们国内已经有五个上市。第二、每个公司都开展了很多的研究，包括单药、联合使用、起始联合，甚至有三联的，还有与各类胰岛素比较的研究。所以，我们对抑制剂的认识慢慢提高深入了。只要集中的以下几个方面。第一、原来认为这类药物在降糖方面的效果不是太显著。但在后来很多的研究中基本上都发现它可以和磺脲类药物联合使用。所以认为它降糖效果也不太差。第二、低血糖发生率确实比较少，我们在临床上经常使用这类药物，但低血糖的发生率低的。第三、这类药物对病人的体重基本上没有影响，往往是不增加也不减少。这三个方面是最重要的，当然还包含了其他小的原因，例如作用起始比较广泛，这些方面应该是从这类药品的作用机制上来说的。还包括了这类药物的副作用小的特点。从价格上观看，国外的新上市药品价格偏贵，在中国它的价位应该算是中等。一名病人一天吃一片这类药物，最多两片，每片药品的价格最多在10元之内。在价格上接近口服药，有时甚至低于口服药。所以，费用处于中等的情况。以上是从它本身来讲，另外，目前很多研究都在进行，原来担心的、重大的关注的问题，比如说胰腺炎，还有长期用药后胰腺炎会不会导致胰腺癌等，到现在为止都没有什么肯定的证据。随着这些长期的安全性隐患在不断地累积资料，基本上呈现一种否定的趋势。包括最近欧洲药代局7月26号，还有美国FDA7月30号，他们在观点上达成同意。AACE的指南相对比较超前比较激进。在糖化血红蛋白不太高的阶段，使用一线药物例如二甲双胍后，然后使用糖苷酶抑制剂等的副作用比较小，也有一定的益处，所以把它使用在较前的阶段。在联合治疗的时候也把它作为一种比较重要的药物，用于二联、三联。对于AACE指南，我们国家可以去参考，去了解他们的想法。这对我国的医生肯定有一定借鉴的作用。但在中国，这个药物到底能处于一个什么位置，则需要结合国际和国内的治疗结果。在今年的9月2号的欧洲心脏病的年会上，公布了欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病学会的一个联合指南，针对的是糖尿病和心血管疾病的一个联合指南。这个指南在07年公布过一版，到现在已经过去了六年。可以参考在这个指南中他们的一些观点和对这类药物的考虑，这些也会影响到我们的选择。 丁香园：Selvin有研究证实了沙格列汀达到了非烈效性的主要安全性目标。但是专家认为，作为研究性试验，即使没有证明沙格列汀会带来心血管方面的益处，但至少证实了心血管的安全性。与磺脲类药物、胰岛素相比可能更符合安全的降脂的主旨。您是怎么看待这个观点的呢? 陆菊明教授：这些研究从它的设计等各个方面要想达到优效的程度是非常困难的。包括现在做的另外几个，例如EDPO抑制剂等和其他组的比较。因为在研究过程中，实验组和对照组的控制卡耗方面不会有太大的差别。另外，例如血压、血脂和抗血小板的一些治疗方面，医生根据指南都会使用地比较普遍。所以，对心血管危险因素的干预力度和范围都已经非常广了。比如一名病人有100%的心血管危险因素会得心脏病，除了降糖以外，其他干预已经达到80%，但是对照组也在用降糖药物，可能也干预了5%到10%左右。那我们这一组至多对心血管起到这么一点点的作用，对心血管可能有一定的好处，但是这种好处对整个心血管风险的总体来讲，所占的份额太少。所以很难做到优效。现在美国FDA还没有要求新上市的药品比对照组或是其他药物优效，只要达到好的安全性，不增加现有的心脏风险就已经认可它了。早期，我们也开过几次会，有人认为一定是有效的，我认为肯定是中性的，因为现在研究是做不出来的，很多研究都在白费劲，只是在证明非烈效。其实只要证明非烈效就好了，没有安全隐患。

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Dr. Deepak Bhatt Dr. Deepak Bhatt：对于那些初始BNP指标异常的患者，我们之前也进行了一些相关研究，对大约12,000名患者进行BNP、C反应蛋白和肌钙蛋白等生物标记物进行科学分析，希望找出BNP水平和心衰住院率之间的关系。我们这样做的原因是，为了明确住院的原因是心衰还是COPD引起抑或其他的一些原因。事实上，正如我们之前所期望的一样，随着BNP升高心力衰竭住院率增加，而我们在这个实验中所观察到的情况并不是如此，但也不能说特别的令人震惊，患者情况和我们认为的心衰住院在一定程度上是一致的。 在研究心脏衰竭引起住院的绝对风险值时，我们测定了患者基线水平的BNP值，其升高可能会导致无症状的左室功能不全风险增加。 我们发现只有基线BNP水平在最高的1/4的患者中心衰住院的风险增加约 2％的绝对风险。不过即使是对于这一类高风险人群，我们还是要质疑亚组归类是否合适，就算在这个亚组中我们仍可能会质疑并夸大由心衰所引起的住院率情况。而这类患者在住院死亡率、心血管死亡率方面没有显著性差异，主要和次要终点也无显著性差异。我认为，这些结果都为结论提供了双重保证，即无论如何，心脏衰竭住院与任何致死性事件无关。 所以，总结起来，肌钙蛋白在血糖控制情况下仅出现轻微的差异。正如我刚才所说，出于医学伦理，我们必须允许对照组在必要时增加药物治疗。中位时间为2.1年，对于心血管研究试验来说时间已经很长，但未必足够长到显示出在这样轻微的血糖控制差异所产生的影响。如果用于评估微血管病变，这将会是一个完全不同的试验，耗时更长的实验。因此我们能得出的结论是，我们对2型糖尿病伴有高危心血管风险患者在标准治疗基础上增加沙格列汀，发现并不降低或增加主要终点心血管死亡风险，心肌梗死或缺血性卒中风险，结论明确。除此之外，沙格列汀控制血糖作用明确，减少需要胰岛素治疗的开始剂量，并减少糖尿病药物的联合使用。沙格列汀增加低血糖事件，但并不增加因低血糖而引发的住院，阻止了蛋白尿的进展，不增加胰腺炎或胰腺癌的风险。 考虑到心衰指征，我们并没有预计到会出现因心衰而增加住院比例的情况，我们在之前没有过多的考虑这种情况，就算是提前预计，我们也猜测这个数字应该会减少。但我们在实验中观察到这个终点事件，我们认真地对待，并且及时的进行了更加深入的研究。我们考虑到其他糖尿病治疗中所碰到的讨论，比如胰岛素增敏剂和心衰的联系。同时，我们也在进行其他这方面的研究。我之前所展示的初步数据表明，在基线水平上心衰风险更好的患者，例如有过心衰史的患者，的确有更多的心衰事件。我并没有更多的数据，但这个亚组的确表现出了更多的风险。尽管在这类临床定义下和生物标记物定义下的亚组中，我们也没有发现他们有更高的死亡率，其心血管死亡、主要终点差异和次要终点无差异。 那么SAVOR研究给了我们什么启示呢？考虑到我们的临床现状，我认为这个实验强调了在大型III期和IV临床实验中观察心血管事件的重要性，同时去研究其他的风险因素指征，不管是心衰，低血糖，胰腺炎，还是肿瘤，骨折，这会在未来的几年推动糖尿病研究向前的方向。考虑到在糖化血红蛋白上的担忧，目前对微血管事件的证据已经很充足，对大血管事件，这仍然有很多的讨论，也需要更多的研究来证实是否有其他的策略来改善心血管事件的结果，也或者我们只需要更关注血脂和血压来达到最好的结果。 我讨论了很多的数据结果并尝试回答了你们的很多问题。对于一些具体的数据，你们可以参考这里的文献和在线的附录。我们尽可能仔细的审阅了所有我们可得的信息然后展现给你们。希望我们的工作有帮助，并回答了一些人们的疑问。下面我将讨论转交给主席。 大会主席：非常感谢，Bahtt医生，现在我们到提问环节。 与会者：BNP作为一个已经被研究过的底物，而DPP-4抑制则提供了在血糖控制上的益处，但同时也有风险。BNP的作用应该很重要，所以我认为这个结果并不完全是出人意料的。 Dr. Deepak Bhatt：这是一个重要的意见，不知道大家是否听清了，这里讨论DPP-4的抑制影响了BNP水平。我之前展示的初步数据是在基线水平的BNP数据。我们同样也将会有实验开始2年后的数据，这样我们就可以知道DPP-4的治疗对BNP水平的影响，并且研究这是否与心衰事件相关。我们将会用这些数据去分析。同时，如果这和心衰事件相关，我相信这是这类药物工作的作用。可能类似于胰岛素增敏剂，轻微的增加了心衰而引起的住院。尽管我们还没有分析相关数据，但这也可能同时对心功能有一定的影响。 与会者：Bahtt医生，非常精彩的演讲，您能多给我们做一下患者状况的方面介绍吗？ Dr. Deepak Bhatt：我们抽取了很多的血样来做生物标记物方面的研究，但到目前为止，除了基线水平的BNP，我们还没有去测定其他的数据。但我们将会研究BNP、C反应蛋白和肌钙蛋白。尽管其他洲的患者数据还没有整理，但在欧洲大陆的患者人群中并没有看到血压和心率上的不同，我们可以猜测在整体人群中，这些指标也并没有显著的增加或者减少。 与会者：我考虑到两个因素可能影响SAVOR的低血糖事件，第一是关于这个试验和其他试验中低血糖事件的比较，比如一些临床试验针对糖尿病史更短的患者，或者是发生过急性冠脉综合征的患者，当然这需要很仔细的研究，另一个解释则可能是由于剂量调整。 Dr. Deepak Bhatt：我们意识到当患者同时服用磺脲类或者接受胰岛素治疗时，发生低血糖的情况更频繁。我们有提醒受试者，当开始这类药物治疗时要仔细的观测。回到你说的第一点，我认为比较不同试验非常困难，或者说，不合适，统计学上不可能操作。对于你说的急性冠脉综合征后的研究，我们的患者是完全不同的，他们有相对稳定的心血管问题。但是无论如何我都倾向于更加一致的结论，我认为一个类别的药物通常是更加相似而不是不同的。在DPP-4抑制剂这类药物中，我并不认为哪一个药物有而其他药没有的神奇效果，或者哪一个药有而其他药物没有的副作用。这就是我的观点。同时你也提到了，受试者的观察最好也是放在这个研究的背景下来讨论。 与会者：在您的入选者中，大多数患者都在服用其他的药物，例如阿司匹林或他汀类，你也告诉研究者在实验中继续使用这些药物，您是否有关于低密度脂蛋白和血压方面的数据？ Dr. Deepak Bhatt：现在并没有这些数据，但是我们最终会发表在临床试验过程中产生的不同方面的数据。我们做了很多的努力来确保医生按照我们制定的指南执行。我们也尽可能的提供治疗来帮助这些指标，但我还没有具体的数据。我会去分析这些数据，但我也要指出，我们对那些可能影响结果的指标都做了非常好的基线水平控制。如果这个实验在20年前来做，可能就没有任何的心血管益处了。 与会者：回到低血糖问题上，你是否尝试去评估低血糖事件和心血管事件在发生低血糖事件的患者身上的相关关系？ Dr. Deepak Bhatt：这是一个非常好的问题，对于低血糖事件和心血管事件的关系，我们已经有了很多的研究报道，也有最新的报道。其他的研究证实两者之间的关系没有任何问题，但我们并没有在这个实验中专门去研究这一点，无论是总体心血管事件还是特别的一项，例如心衰。有一个很朴素的共识，对于有低血糖事件的患者，无论是该试验亦或其他试验，将会有更高的心血管事件风险，同时也有更高的心衰风险。但很难去确定两者是否有因果关系，因为有低血糖事件的患者同时也更容易疲惫、更多的痴呆或者肿瘤，因为他们通常是身体状况很差的人群。因此如果要研究他们之间更加具体的关系，我们可能需要将低血糖设为时间共变量，也就是说低血糖事件发生在骨折、心衰之前来做研究。 与会者：通常来说，低血糖风险随着体重增加而增加，你是否在两个实验组中观察到了体重的变化？ Dr. Deepak Bhatt：并不是在低血糖患者中，而是在所有的16,500个患者里，我们没有在两个组中观察到体重的显著差异。而对于有低血糖事件的患者，一个前瞻性研究将会预测低血糖和心血管事件的关系。这将要过一段时间才能完成，但我们并没有研究在总体人群中药物治疗是否引起体重的增加，我们也没有去做特别的亚组分析。对于低血糖，除了之前提到的单变量分析以外，我们还没有去做更多研究。 与会者：根据你所展示的数据，不同亚组之间并没有显著的差异。但在已经有心血管疾病的患者和只有其他风险因素的患者，结果却走向了两个方向。我们看到在只有其他风险因素的患者中，心血管风险在沙格列汀治疗组中是增加的。我知道这只占了20%的总体患者人群，但你是否对这个不同的结论有一些解释呢？ Dr. Deepak Bhatt：当然，你看的非常仔细。的确从图上看多风险因素患者组有更高的风险比。但从统计学意义上，这在P值上并没有显示出统计学差异。我认为这只是在多风险因素，多个亚组分析和多重终点分析时所出现的偶然事件，也就是说在那么多的P值中，可能会有1个因统计学概率事件而到达了临界值，而其他的P值则没有到临界值。因此我并不认为这是一个有意义的结论，我认为如果这个药物或者这类药物真的有心血管毒性，那应该是在有心血管疾病或者更高心血管风险的患者身上表现的更明显，但我们并没有观察到这些。因此我将这个数字的差异解读为偶然事件。当然这只是我自己的解读。 我认为对于非劣效性实验和优效性实验，我们需要的是不同的实验患者群。对于非劣效性实验，我们通常要考虑针对高风险的患者群因为我们希望有较高的心血管事件发生率。当然对于优效性实验，这也是需要的。但是我们要考虑到糖尿病患者的心血管风险通常只有在疾病早期可以改善，我们不可能去改善一个80岁的有心梗或者卒中史的患者状况。因此我们很难在一个实验中同时满足这两个情况，这就是为什么我们要意识到这个的重要性，并且在合适的实验中去研究。我们一定要确认没有心衰增加的风险。但对于一个研究微血管益处的试验，甚至是大血管益处的试验，我们还需要一个不同的实验设计，针对不同的患者人群和不同的时间长度。 与会者：在你的实验中是否有足够的并没有服用他汀类药物的患者的事件来证明药物对这一类患者的事件保护情况？ Dr. Deepak Bhatt：在实验的最后，考虑到他汀类药物广泛的使用，我们无法回答如果没有他汀类药物，结果会如何。在这个实验之前的确有一些其他的研究报道了DPP-4抑制剂可能在没有服用他汀类药物的患者身上有更显著的疗效。但是在现实生活中，除非有过敏的情况，几乎所有的糖尿病患者都同时会服用他汀类药物，因此我们并不能回答这个问题。这会使试验很难进行。尽管这在科学研究上会很有趣。你们知道不同的治疗手段可能有相同的结果，比如服用他汀类药物、血压很好控制了、同时通过控制糖化血红蛋白等影响了心血管事件发生时间。但这还不够，我们的研究并没有推翻通过控制糖化血红蛋白控制微血管事件，甚至是大血管事件的假设，只不过目前还没有研究能证实这一点。 大会主席：好，非常感谢。我们到了总结这个部分的时间。我要感谢Bahtt医生和我们分享了SAVOR实验中的深度观察分析，这也给了我们在糖尿病患者管理上很重要的启示。我认为我们可以清楚的说SAVOR研究达到它的最初目的，沙格列汀证明了在高风险患者人群中的心血管安全性。当然有很多心血管医生可能会期待其在心血管事件上的获益。但我认为这可能是因为SAVOR所入组的患者有着更高的风险，更晚期的糖尿病病程，大多数患者都有心血管疾病史，同时观察的时间并不足够长到能显示心血管获益。感谢你们所提出的非常好的问题，大家也可以在新英格兰杂志所发表的文章中看到更多的细节，再次感谢Bahtt医生。

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