JCI Insight：抗PD-1治疗后皮肤T细胞淋巴瘤过度进展的机制探究

皮肤T细胞淋巴瘤（CTCLs）构成了一组皮肤来源T细胞的非霍奇金淋巴瘤（T-NHLs）。免疫检查点阻断是治疗T细胞T-NHLs的一种新兴疗法，但一些T-NHL患者在接受抗PD-1治疗后出现了疾病的过度进展，且机制未知。近日，发表于JCI Insight的一项临床试验中，研究人员探究了T-NHL患者接受抗PD-1治疗后出现了疾病进展的机制。

研究人员对一名晚期皮肤T细胞淋巴瘤患者的原发性恶性T细胞进行了单细胞RNA-Seq、全基因组测序、全外显子组测序和功能检测，该患者在接受抗PD-1治疗后出现过度进展。

该患者参加了一项抗PD-1治疗的临床试验，并经历了疾病的过度进展。单细胞RNA-Seq结果显示，PD-1阻断引起了CD4+恶性T细胞的显著激活和增殖，这些细胞显示出功能性的PD-1表达和衰竭状态。进一步分析发现恶性T细胞中PRKCQ的体细胞扩增。PRKCQ编码PKCθ；PKCθ是T细胞激活/NF-κB通路的一个关键角色。PRKCQ扩增导致恶性T细胞上PKCθ和p-PKCθ（T538）的高表达，导致T细胞受体（TCR）信号通路的致癌激活。该患者的PD-1阻断治疗释放了这种信号传导，减弱了恶性T细胞的增殖，导致疾病过度进展。

综上所述，该研究提供了真实世界的临床证据，证明PD-1对具有致癌性TCR激活的恶性T细胞起着肿瘤抑制作用。这些结果突出了肿瘤基因组分析在未来提高T细胞淋巴瘤患者抗PD-1/PD-L1治疗方案的临床效益方面的重要性。

原始出处：

Yumei Gao, et al., Hyperprogression of cutaneous T cell lymphoma after anti-PD-1 treatment. JCI Insight. 2023 Feb 22;8(4):e164793. doi: 10.1172/jci.insight.164793IF: 9.484 Q1 .